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【金秋计划】蔓荆子黄素靶向IMPDH2促进c-Myc泛素化抑制结直肠癌进展
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
蔓荆子
(
Vitex rotundifolia
)中提取的黄酮类化合物
具有抗炎、抗血管生成和抗肿瘤等活性,已有研究表明从蔓荆子果实中提取的蔓荆子黄素(
Vitexicarpin
)可以阻止肿瘤进展,然而蔓荆子黄素治疗结直肠癌(
CRC
)所涉及的分子机制仍未完全确定。
发现蔓荆子黄素在体外和体内显著抑制了结肠直肠癌细胞的增殖、侵袭和转移,在体内抑制了结直肠癌的生长和肺转移。机制上,蔓荆子黄素直接靶向
IMPDH2
,破坏
IMPDH2
和
c-Myc
之间的相互作用,促进
c-Myc
泛素化降解,进而抑制其下游的上皮
-
间质转化过程。
1
、体外实验揭示蔓荆子黄素对
CRC
的抑制作用
作者首先通过
MTT
、克隆形成、
EDU
、细胞周期和细胞凋亡测定等实验发现,牡荆
子黄素对
HCT116
细胞系表现出更高的抗增殖潜力,且能够诱导的细胞凋亡和细胞周期阻滞,结果表明蔓荆子黄素表现出良好的抗肿瘤特性
2
、体内实验揭示蔓荆子黄素抗肿瘤活性
随后作者评估了蔓荆子黄素是否具有体内抗肿瘤作用。通过建立
HCT116
移植瘤
BALB/c
裸鼠模型发现,蔓荆子黄素延缓了肿瘤的生长,且对小鼠体重无显著影响,表明蔓荆子黄素具有体内抗肿瘤作用
3
、蔓荆子黄素直接靶向
IMPDH2
抑制
CRC
为了探究蔓荆子黄素的抗癌机制,作者采用
CETSA
结合质谱鉴定其直接作用靶点,发现
IMPDH2
是蔓荆子黄素的潜在作用靶点。随后,通过
CETSA+WB
、
SPR
、证实了蔓荆子黄素与
IMPDH2
的结合。为了证实
IMPDH2
介导的蔓荆子黄素诱导的抗肿瘤反应,在
HCT116
细胞中敲低和过表达
IMPDH2
基因,发现蔓荆子黄素对
IMPDH2
敲低的
HCT116
细胞的抑制作用显著降低
4
、
IMPDH2
通过减少
c-Myc
的泛素化来稳定
c-Myc
有文献报道
c-Myc
和
IMPDH2
表达密切相关,且
c-Myc
对
CRC
发展至关重要。作者研究通过
FpClass
网站预测发现。
IMPDH2
与
Myc
互作,同时
IMPDH2
和
c-Myc
在
CRC
组织中的表达存在显著相关性,且免疫荧光显示
IMPDH2
与
c-Myc
共定位,
Co-IP
、
MST
实验显示
MPDH2
和
c-Myc
可以直接互作。进一步实验发现
IMPDH2
通过减少泛素化降解来增强
c-Myc
的稳定性
5
、蔓荆子黄素直接结合
IMPDH2
破坏
IMPDH2
与
c-Myc
互作
由于蔓荆子黄素在
CRC
细胞中靶向
IMPDH2
,而
IMPDH2
与
c-Myc
存在相互作用,因此作者推测蔓荆子黄素可能影响
IMPDH2
与
c-Myc
的结合。作者通过免疫荧光和
Western blot
发现蔓荆子黄素能有效抑制
c-Myc
蛋白的表达。通过分子对接、
Co-IP
、
MST
证实了蔓荆子黄素通过直接结合
IMPDH2
来破坏
IMPDH2/c-Myc
复合物,从而降低
c-Myc
蛋白水平
6
、蔓荆子黄素靶向
IMPDH2
抑制
c-Myc
表达发挥体内抗肿瘤作用
蔓荆子黄抑制
CRC
异种移植小鼠肿瘤生长,敲低
IMPDH2
也可有效降低肿瘤增殖,而敲低
IMPDH2
后蔓荆子黄素没有进一步抑制肿瘤生长。免疫组织化学和免疫荧光发现蔓荆子黄素抑制
c-Myc
和
vimentin
水平,同时增强
E-cadherin
表达。
shIMPDH2
组和
shIMPDH2+
蔓荆子黄素组细胞中
c-Myc
、
Vimentin
和
E-cadherin
表达无明显差异,表明蔓荆子黄素靶向
IMPDH2
抑制
c-Myc
表达发挥体内抗肿瘤作用
7
、蔓荆子黄素在体内外均能降低结直肠癌的转移
Myc
过度表达是
CRC
发生和发展的主要驱动因素之一,此外,
c-Myc
作为转录调节因子控制许多基因来增强
EMT
,促进肿瘤转移。作者在体外和体内评估了蔓荆子黄素预防肿瘤转移的能力。通过划痕实验和细胞侵袭实验发现蔓荆子黄素抑制
CRC
细胞转移和侵袭。
Western blot
发现蔓荆子黄素有效降低
c-Myc
和
EMT
标志物(
E-cadherin
、
N-cadherin
等)水平。体内实验显示
IMPDH2
敲低阻断了
HCT116
细胞的肺转移,而
oeIMPDH2
显著促进了
HCT116
细胞的肺转移,而蔓荆子黄素处理降低了野生型
HCT116
和
oeIMPDH2 HCT116
细胞的体内转移,
shIMPDH2
或
shIMPDH2+
蔓荆子黄素组未观察到肺转移
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xiahuanihao
第1楼
2024/09/12
分析探索蔓荆子黄素。
0
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