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【金秋计划】原苏木素A靶向ACSL4和FTH1抑制铁死亡保护心肌损伤和心脏功能障碍
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
阿霉素(
DOX
)是一种有效的抗癌剂,但其临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的限制,部分原因是心肌细胞铁死亡。原苏木素
A
(
PrA
)是从传统中药苏木中提取的活性成分,具有多种药理特性,包括抗氧化、抗炎和抗凋亡活性。作者之前的研究表明
PrA
可以通过
NF-
κ
B
和
Akt/mTOR
对心脏移植和自身免疫性心肌炎发挥免疫抑制作用,但
PrA
在
DOX
诱导的心肌病(
DIC
)中的作用及其与铁死亡的关系仍不清楚。
PrA
通过减少
DOX
诱导的铁死亡和维持线粒体稳态来减轻心肌损伤和功能障碍。此外,
ACSL4
和
FTH1
是
PrA
的直接靶点。机制上,
PrA
与
ACSL4
和
FTH1
直接结合,最终抑制
ACSL4
磷酸化和随后的磷脂过氧化,同时还阻止
FTH1
自噬降解和随后的
Fe2+
释放,从而抑制心肌细胞铁死亡。鉴于铁死亡在缺血
-
再灌注(
IR
)损伤发病机制中的关键作用,研究进一步确认
PrA
可以通过抑制铁死亡对
IR
引起的心脏损伤产生保护作用。
1、
PrA
减轻
DOX
引起的心肌损伤和心脏功能障碍
为了研究
PrA
在
DOX
诱导的心脏毒性中的作用,作者通过
建立
DIC
小鼠模型
发现,
PrA
治疗显著提高了
DOX
处理的小鼠的存活率,部分恢复心脏功能,表明对
DOX
诱导的心脏功能障碍具有保护作用。心肌损伤生物标志物和心脏组织病理学变化评估同样表明
PrA
可减轻
DOX
诱导的心脏损伤并预防心脏功能障碍,
2
、
PrA
抑制
DOX
诱导的心脏铁死亡
为了阐明
PrA
对
DIC
保护作用的分子机制,
作者对三组小鼠(对照组、
DOX
组和
DOX
联合
PrA
治疗组)心脏进行
RNA
测序
,发现
DOX
条件组中铁死亡途径的富集程度最高,而
PrA
治疗显著降低了
DOX
诱导的铁死亡。
GSEA
也证实
DOX
上调铁死亡,
PrA
下调铁死亡,这表明
PrA
可能通过抑制铁死亡来预防
DIC
。接着作者通过
PCR
和免疫印迹检测铁死亡标志物,以及通过检测铁死亡的关键特征如铁过载、脂质过氧化和细胞内
ROS
积累,脂质过氧化产物丙二醛水平,证实了
PrA
治疗可消除
DOX
诱导的结果,负向调节
DIC
小鼠的心脏铁死亡
3
、
PrA
减轻
DOX
诱导的心肌细胞铁死亡并维持线粒体功能
接着作者研究了
PrA
在体外对大鼠
H9c2
细胞铁死亡的细胞保护机制,发现
PrA
有效降低了
DOX
处理的心肌细胞对体外铁死亡的敏感性。线粒体依赖性铁积累和脂质过氧化是
DOX
诱导的铁死亡的关键因素,作者发现
PrA
治疗改善小鼠心脏组织中
DOX
介导的异常特征,如心肌细胞线粒体中
Fe 2+
和脂质过氧化物含量增加,线粒体收缩和线粒体膜密度增加等。这些结果证明了
PrA
对
DOX
诱导的线粒体依赖性铁死亡的保护作用
4
、
ACSL4
和
FTH1
被确定为
PrA
的直接结合靶点
为了确定
PrA
抑制
DOX
介导的心肌细胞铁死亡的直接靶点
,作者采用人类蛋白质组芯片的方法进行靶蛋白的筛选,
KEGG
分析表明铁死亡相关通路在
PrA
结合蛋白组中富集。考虑到
PrA
在
DOX
介导的铁死亡中的重要作用,选择评分较高的参与铁死亡途径的前两种蛋白质(
ACSL4
和
FTH1
)进行进一步分析。
Pulldown+WB
证实了
PrA
与
ACSL4
和
FTH1
的结合,分子对接预测了结合模式和结合位点,
CETSA
发现
PrA
与
ACSL4
和
FTH1
发生物理相互作用,而
ACSL4
的
Ile567/Pro445
和
FTH1
的
Gln84/Arg23
突变后,
PrA
与
ACSL4
或
FTH1
的互作明显降低。总之,
PrA
直接与
ACSL4
和
FTH1
结合
5
、
PrA
阻止
ACSL4
磷酸化和活化来抑制
DOX
诱导的铁死亡
ACSL4
是一种负责代谢多不饱和脂肪酸(
PUFA
)代谢的同工酶,其
Thr328
磷酸化对于
ACSL4
酶促活化以增强铁死亡敏感性至关重要。
作者考虑到
PrA
直接与
ACSL4
结合并抑制
DOX
诱导的铁死亡,作者研究了
PrA
是否通过干扰
ACSL4
的酶促活化来防止
DOX
诱导的铁死亡
,结果证实
PrA
与
ACSL4
的结合会干扰
ACSL4
的
Thr328
磷酸化及其蛋白质表达。此外,
PrA
与
ACSL4
结合会抑制
DOX
诱导的
ACSL4
磷酸化和酶活性,进一步破坏下游
PUFA
代谢和脂质过氧化,进而抑制心肌细胞铁死亡
6
、
PrA
减少溶酶体中
FTH1
的自噬降解来预防
DOX
介导的铁死亡
据报道,关键的铁蛋白亚基
FTH1
可通过与货物受体
NCOA4
结合并将含铁的铁蛋白复合物转移到自噬溶酶体进行自噬降解来介导铁蛋白吞噬,从而导致游离
Fe2+
的释放并增加细胞对铁死亡的敏感性。
作者发现
PrA
可以直接与
FTH1
结合,并恢复
DOX
诱导的
H9c2
细胞中
FTH1
蛋白水平和细胞内
Fe 2+
生成的改变,因此,推测推测
PrA
可能破坏
DOX
介导的
NCOA4-FTH1
互作,随后通过与
FTH1
结合来干扰铁蛋白吞噬。
免疫共沉淀等试验证实
PrA
和
FTH1
的结合抑制了
DOX
引发的
NCOA4-FTH1
内部相互作用和
FTH1
蛋白自噬降解,从而改善了
DOX
诱导的心肌细胞铁死亡
7
、
PrA
介导的铁死亡抑制可减轻缺血
-
再灌注引起的心脏损伤和功能障碍
最近的研究表明铁死亡与心肌
I/R
之间存在很强的相关性,
这表明铁死亡干预可能在增强再灌注后心脏功能方面具有治疗益处。因此,作者测试了
PrA
治疗是否对心肌
I/R
损伤有治疗作用。
通过建立心肌
I/R
小鼠模型,发现
PrA
具有抗铁死亡和保护心肌
I/R
损伤的活性
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Ins_b18ea33f
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2024/09/19
能分享下参考文献吗
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