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黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变的研究进展

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2024/09/10

中药/天然药检测

随着人口老龄化，糖尿病患病率持续上升，最新数据显示全球大约有5.366亿人患有糖尿病（患病率10.5%），预计到2045年患病人数将达到7.832亿（患病率12.2%）[1]。随着时间的推移，大约50%的糖尿病患者会发展为糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）[2]。DPN是一种以感觉神经病变为主，并累及自主神经系统的神经退行性疾病，表现为远端肢体对疼痛、温度、振动和本体感觉的丧失[3]，是下肢截肢和致残性神经病理性疼痛的主要原因[4]。高血糖、血脂异常、微血管损伤、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）、神经营养因子缺失等在DPN中具有重要作用。目前，治疗DPN的主要目的是缓解症状和疼痛管理[5]，针对DPN的疼痛管理，主要应用抗抑郁药物、抗惊厥药物和阿片类镇痛药物，通过抗氧化应激、改善微循环、纠正代谢紊乱、营养神经、缓解疼痛等机制减轻DPN症状。临床上大多数被批准用于治疗DPN的药物如硫辛酸、依帕司他、阿米替林、丙米嗪、加巴喷丁等，虽能有效减轻疼痛，但存在作用途径单一、耐药性差，容易出现头晕、嗜睡、恶心、失眠、视力模糊等不良反应。此外，目前没有新的治疗疼痛性DPN的疗法被批准，临床最有效的一线药物或联合用药尚不清楚[6]。因此，寻找新的治疗DPN的药物刻不容缓。黄芪桂枝五物汤（Huangqi Guizhi Wuwu Decoction，HGD）作为经典名方之一，由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣组成，具有益气活血、和营通脉的疗效[7]，对缓解DPN引起的疼痛、麻木等症状疗效显著，被广泛用于DPN的治疗，具有良好的研究价值和发展前景。本文就DPN的发病机制、HGD治疗DPN的药效基础、临床研究及作用机制进行综述，为HGD治疗DPN的临床应用提供科学依据和理论基础。
1 DPN的发病机制DPN是糖尿病患者常见的严重并发症之一，目前其发病机制尚未完全明确，是由多种病理因素相互作用的结果。以高血糖参与的异常代谢通路为基础，包括多元醇通路、AGEs堆积、己糖胺通路、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）信号通路、内质网应激等[8]，这些异常的代谢通路可引起炎症反应、血管内皮增生、神经纤维损伤、破坏线粒体稳态，产生大量活性氧和活性氮自由基，导致氧化应激反应，造成组织损伤。此外活性氧的增加还会激活聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）信号通路，导致神经血管损伤，诱发氧化应激，而氧化应激又会对通路形成正反馈，造成恶性循环。除了高血糖引起的异常代谢通路外，脂代谢异常、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）及神经营养不足、胰岛素抵抗等[9]也与DPN的发生发展密切相关。研究发现，糖尿病患者血浆游离饱和脂肪酸的浓度通常会升高，而长链饱和脂肪酸，如棕榈酸酯和硬脂酸酯，会阻碍线粒体的功能及其运输，导致感觉背根神经节的神经元凋亡[10]。脂代谢异常会生成二酰甘油，刺激多元醇通路和PKC通路，细胞内的游离脂肪酸还能够激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），诱发炎症反应，刺激产生活性氧，破坏线粒体，加剧氧化应激反应[11]。NGF能促进中枢和外周神经元的生长、发育、分化、成熟，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤后的修复[12]。有研究发现，在糖尿病动物皮肤中，NGF的产生受到抑制[13]。胰岛素信号传导也可能是引起DPN的原因之一，胰岛素不仅是一种激素，同时也是一种具有神经营养作用的神经保护因子[14]。炎症反应主要通过释放炎症因子参与DPN的发生和发展，细胞间黏附因子促进白细胞的迁移和活化，在趋化因子的影响下，单核细胞和巨噬细胞等吞噬细胞到达DPN受损组织并激活，然后分泌包括白细胞介素（interleukin，IL）在内的多种炎性因子，如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[15]。这3种炎症因子可以影响DPN神经损伤，破坏雪旺细胞与轴突之间的沟通[16-17]，DPN的发生和严重程度与TNF-α在内的炎症因子相关联，炎症因子参与疼痛和痛觉过敏的产生，并增加血神经屏障的渗透性，将TNF-α注射到坐骨神经可诱导炎症性脱髓鞘或轴索变性[18]。氧化应激被认为是导致DPN多种代谢途径受损的共同引发因素，大量研究表明高血糖可导致氧化应激的产生，并对周围神经中的神经元和雪旺细胞产生损伤[19]。引发氧化应激的原因是活性氧的过量产生，氧化还原平衡被打破导致抗氧化系统失调[20]，最终造成组织损伤。高血糖引起的异常代谢通路：多元醇通路、AGEs通路、PARP通路等最终都会引起细胞内氧化应激反应，多元醇通路和PARP通路中消耗了大量的还原性辅酶，导致胞内活性氧清除能力不足，AGEs代谢过程中产生大量活性氧，导致氧化应激反应。综上，DPN的发病机制十分复杂，其病理生理学的核心是神经代谢受损和生物能衰竭[9]，高血糖及异常代谢通路、胰岛素抵抗、脂代谢异常、NGF缺失、炎症反应、氧化应激等机制相互影响，造成恶性循环，损伤周围神经组织，最终导致DPN的发生。
2 HGD治疗DPN的方证基础和药效基础2.1 方证基础在中医理论中并未记载DPN病名，但根据其肢体麻木、疼痛等症状可归属于中医“痹证”“痛证”“痿痹”等范畴[21]。《素问·奇病论》中提出“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”消渴患者病因多为饮食不节、情志失调等，燥热内盛，煎熬阴液，气血滞而不行。《黄帝内经·素问·痹论》[22]曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁。”消渴日久，但见手足麻木，肢体如冰。DPN病机多因消渴日久，气阴损耗，阴虚邪热内生，精华内涸，导致血气凝滞，络脉不通，不能外输四肢而发病，属本虚标实，瘀血贯穿了疾病的始终。倪青教授认为，该病主要病机可总结为虚、瘀，虚即气阴亏虚，瘀为瘀血阻络，因虚致瘀，虚瘀相兼，虚为本，瘀为标，贯穿DPN的始终[23]。仝小林院士认为DPN属于糖尿病“郁、热、虚、损”4大阶段中的虚、损阶段，脏腑热、经络寒，总以脾虚为本，通补兼施、寒热并用是仝院士辨治DPN的治疗大法[24]。《素问·逆调论》[22]云：“营气虚则不仁，卫气虚则不用。”肌肉筋骨失于濡养，故见手足麻木、感觉减退，犹如风痹之状；气阴两虚迁延不愈，阴损及阳，阳虚失煦，故四肢厥冷；气血阴阳俱虚，血行缓滞因热成瘀，痹阻脉络，不通则痛，故见皮肤肌肉刺痛，入夜尤甚；久病肝肾脾胃虚弱，聚湿成痰，痰瘀互结，肢体脉络失荣，故见肌肉日渐萎缩、软弱无力。张仲景在《金匮要略》中对血痹虚劳进行了论述，认为血痹、虚劳都是由于气血不足引起的慢性虚损性疾病，因此，DPN与血痹虚劳具有相关性[25]。HGD出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证治篇》，是治疗素体营卫不足，外受风邪所致血痹的常用方。方中黄芪补气，为君药。桂枝既能扶助卫阳以祛风邪，又能温通血脉以行血滞，与黄芪相伍，共奏益气扶阳，和血通痹之效。芍药养血，与桂枝相伍，共奏调和营卫，和血通痹之效，2药共为臣药。生姜、大枣养血益气，助芪、芍之力，又能调和营卫，扶阳祛风，共为佐使。诸药相伍，共奏补气温阳，和血通痹之功。2.2 药效基础现代药理实验证明，HGD的主要活性成分为黄酮类和苷类，如毛蕊异黄酮葡萄糖苷、毛蕊异黄酮和刺芒柄花素，可促进胰岛素释放而发挥降糖作用[26]。网络药理学预测HGD可以通过抗氧化应激、抗炎、阻止胆碱能神经信号传递、降低内质网应激水平等[27]，直接或间接地发挥保护神经纤维、减轻疼痛、促进能量代谢及神经修复的作用。黄芪性甘，微温，有敛疮生肌、益卫固表、补气升阳的作用[28]。药理实验和临床研究表明，黄芪在抗炎、抗氧化、改善微循环、降血糖、增强免疫等方面疗效显著[29-31]。黄芪皂苷IV是黄芪的主要活性成分之一，《中国药典》2020年版将黄芪皂苷IV确定为黄芪质量控制的重要指标。研究发现，黄芪皂苷IV 24 mg/kg可有效提高DPN大鼠腓总神经运动传导速度，降低血糖浓度和糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）水平，减少神经细胞中AGEs的积累，从而有效抑制DPN大鼠有髓纤维面积的减少和节段性脱髓鞘的增加[32]。Yin等[33]通过构建DPN大鼠模型和DPN雪旺细胞损伤模型发现，黄芪皂苷IV 80 mg/kg能够通过增强自噬，减轻雪旺细胞凋亡引起的DPN髓鞘损伤，改善神经功能。Ben等[34]应用黄芪皂苷IV 60 mg/kg连续12周干预DPN大鼠模型，发现黄芪皂苷IV能够改善DPN大鼠背根神经节中线粒体的损伤，显著减少DPN大鼠的机械性异常疼痛，提示黄芪皂苷IV在治疗DPN中有着巨大潜力。桂枝具有散寒解表、温通经脉的功效，临床常用于镇痛、抑菌、抗过敏及促进血管舒张、抗血小板聚集等[35-36]。目前DPN的发病机制被认为与胰岛素缺乏或胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常有关[6]，桂枝提取物不仅具有降血糖的作用[37-38]，还可以减少肠道对胆固醇和脂肪酸的吸收[39]。现代药理研究发现，桂枝主要含有挥发油类和有机酸类化合物成分[40]，其中挥发油中的主要药效成分为肉桂醛。Chun等[41]通过构建肉桂醛调控的编码基因对周围神经变性影响的生物信息学分析发现，肉桂醛能够通过影响雪旺细胞氧化应激反应而抑制周围神经变性。背根神经节神经元对高葡萄糖浓度应激的易感性与DPN的发生发展有关，是DPN损伤的靶细胞[42]。Shi等[43]通过构建高糖诱导的背根神经节神经元细胞模型发现，肉桂醛100 nmol/L能够通过抑制NF-κB通路，从而起到保护背根神经节神经元作用，减少细胞凋亡。另有研究发现，肉桂醛20、40 mg/kg可显著降低糖尿病大鼠的血糖水平，逆转糖尿病大鼠的神经炎症反应和神经递质水平的变化，提示肉桂醛在防治DPN方面具有巨大潜力[44]。现代药理研究发现，白芍化学成分主要有单萜及其苷类、三萜类、黄酮类等，具有抗炎、镇痛、抗血栓、抗氧化、降血糖等作用[45-46]。Huang等[47]通过大鼠坐骨神经受损实验发现，白芍提取物能显著增强神经突起的生长及其生长相关蛋白和突触素的表达，有助于促进周围神经再生，提示白芍提取物可能是一种潜在的神经生长促进因子。《中国药典》2020年版中将芍药苷定量控制作为对白芍的含量测定项，表明芍药苷是白芍的重要质量标志物。研究发现，芍药苷100 μmol/L具有显著的抗氧化应激作用，可以通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路保护雪旺细胞免受高糖诱导的氧化损伤[48]。朱晏伯等[49]通过观察芍药苷对高糖环境下雪旺细胞线粒体动力学的影响，发现芍药苷100 μmol/L能促进高糖环境下雪旺细胞线粒体融合，降低分裂，维持线粒体动力学平衡，改善线粒体形态与功能，降低雪旺细胞凋亡。邢琪昌等[50]构建了芍药苷-疾病-靶点网络分析，结果得出芍药苷具有降血糖、抗氧化、减轻神经炎症和疼痛等功效，在治疗DPN中具有潜在的应用价值。生姜是一种广泛使用的药食同源类中药，具有辛温解表、温里散寒的功效[51]，现代药理研究表明生姜具有抗炎镇痛、抗糖尿病、增强免疫力等作用[52]。生姜可通过促进外周血葡萄糖的利用，纠正受损的肝肾糖酵解，限制糖异生物质的形成，从而有效地控制组织糖原含量[53]。此外，炎症反应与DPN的发生发展密切相关[54]，生姜提取物还能够显著抑制炎性因子IL-6和TNF-α的表达，减轻白细胞浸润或水肿的形成，起到保护神经的作用[55]。Shen等[56]通过构建DPN大鼠模型，并用生姜提取物进行治疗，发现生姜提取物不仅可以减轻疼痛，还可以调节DPN大鼠肠道菌群微生物的组成，表明生姜提取物靶向肠道微生物群可能是治疗DPN的一种新治疗策略。6-姜烯酚是生姜中的重要生物活性化合物之一[57]，已广泛用于治疗多种疾病。Nurrochmad等[58]研究发现，6-姜烯酚15 mg/kg和生姜提取物400 mg/kg能够降低血糖，减轻糖尿病神经疼痛小鼠模型的热痛和机械疼痛，减轻坐骨神经微结构受损程度，提示6-姜烯酚和生姜提取物对糖尿病神经疼痛小鼠具有抗痛觉过敏和神经保护作用。大枣具有增强免疫、抗氧化的功效[59]。小胶质细胞激活介导的神经炎症在DPN神经病理性疼痛中起着重要作用[60]。大枣提取物对小胶质细胞的激活有抑制作用，可减轻小胶质细胞一氧化氮释放的增加，同时降低促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，改善神经性疼痛[61]。另有研究证实，大枣提取物还能促进神经末梢乙酰胆碱释放，刺激胰腺细胞促进胰岛素释放，起到降低血糖的作用[62]。Kaeidi等[63]将大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞作为DPN体外模型，研究大枣提取物对PC12细胞中葡萄糖诱导的神经毒性的神经保护作用，发现大枣提取物300 μg/mL可降低高葡萄糖诱导的细胞毒性，并阻止活性氧的生成，抑制神经细胞凋亡，表明大枣提取物具有减轻DPN的治疗潜力。上述研究为阐明HGD是治疗DPN的标准方剂提供了有力证据。药效基础研究发现，5味中药能够通过降血糖、抗炎、抗氧化、修复受损神经、调节肠道微生物群、改善线粒体形态与功能等多种途径防治DPN的发生发展。然而关于HGD全方治疗DPN的研究尚缺乏相关模型的入血成分、药动学分析，因此利用现有中药分析技术明确其药效物质基础，特别是HGD体内外化学成分分析及量效关系研究，在治疗DPN方面具有重要意义。3 HGD治疗DPN的临床研究近年来，临床研究证明使用HGD可有效治疗DPN，通过增减药味，或联合化学药、其他方剂及外用疗法，达到治疗疾病，改善患者生活质量的目标。3.1 原方应用在临床治疗治疗中，因为患者年龄、病程、症状严重程度等不同，所以直接采用原方剂量治疗的案例比较少。胡宗华[64]将90例DPN患者分为对照组和观察组，对照组给予甲钴胺片治疗，观察组给予HGD治疗，结果显示观察组空腹血糖、餐后血糖、血液流变学指标均低于对照组。雷琳丽[65]应用HGD治疗DPN患者发现，HGD组空腹血糖、感觉神经传导速度、下肢振动感觉阈值均优于甲钴胺组，总有效率达93.33%。这2项临床研究表明HGD对于缓解DPN患者的血糖及症状方面效果显著。3.2 复方加减联合化学药HGD加减和甲钴胺联合应用，可明显改善患者四肢麻木、烧灼、疼痛、针刺感等临床症状[66]，降低血清TNF-α炎性因子，提高超氧化物歧化酶水平[67]。HGD加减与盐酸法舒地尔注射液组合可以降低DPN患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、总胆固醇等指标，显著改善感觉神经传导速度和运动神经传导速度[68]。在一项为期12周治疗DPN的研究中[69]，HGD、依帕司他、长春西汀注射液三者联合治疗，周围神经传导速度显著提高，中医证候积分较治疗前显著降低且优于对照组，血糖得到明显改善。根据以上临床研究，发现HGD加减联合化学药可有效降低患者血糖水平，抑制炎症反应发生及发展，改善氧化应激，减轻麻木、疼痛等临床症状，进而提升了患者的生活质量。可总结以下用药加减规律：若舌脉以血瘀为主，临床症状以刺痛为主，则加用当归、川芎、桃仁、三七等活血类药物；若患者肢体疼痛以刺痛且有定处为主，则加用鸡血藤、红花、牛膝、丹参等活血祛瘀止痛类药物；若患者肢体疼痛加重，出现入夜痛甚，则加用全蝎、地龙、没药、乳香等以痛经活络消痹止痛；若患者肢体出现水肿，则加用苍术、薏苡仁、木瓜等利水除湿、通络除痹。目前常用的化学药有甲钴胺、依帕司他、阿司匹林肠溶片、盐酸法舒地尔等药物。见表1。图片3.3 复方加减联合其他方剂相比于单独应用和联合化学药应用，HGD联合当归四逆汤、补阳还五汤、桃红四物汤等方剂治疗DPN，也取得良好的疗效。HGD联合当归四逆汤治疗DPN患者后，患者肢体冰冷、疼痛和麻木等临床症状大幅减轻，神经系统反射基本恢复正常[79]，患者肢体血流速度得到改善[80]。HGD和补阳还五汤组合治疗总有效率达92%，临床症状明显缓解，神经传导速度增幅较高，密歇根糖尿病审计病变积分明显低于对照组[81]。连珍珍等[82]应用HGD合桃红四物汤加减治疗DPN研究显示，患者治疗前后血糖、HbA1c、中医证候积分、密歇根糖尿病审计病变积分、神经传导速度均有好转。当归四逆汤温经散寒、养血通脉，主治血虚寒厥证。补阳还五汤具有补气、助阳、通络化瘀的功效，主治气虚血瘀之证。桃红四物汤养血活血，主治血虚兼血瘀证。HGD联合补阳还五汤、当归四逆汤、桃红四物汤等方剂治疗DPN，能够有效减轻患者肢体冰冷、疼痛麻木等临床症状，改善神经传导速度，降低血糖。DPN的病因病机复杂多样，但以虚为本、瘀为标，肌肉筋骨失于濡养，致使手足麻木、厥冷、痹阻脉络、不通则痛。因此在临床治疗中，应补气补血补阳、活血化瘀通络。3.4 复方加减联合针灸在临床中，HGD还可以联合针灸治疗DPN。在孟凡冰等[83]的临床研究中，服用HGD，同时联合针灸治疗，血液黏度、多伦多临床评分均下降，神经传导速度也显著提升。赵荣等[84]研究发现，经HGD联合针灸治疗DPN后，患者肢体麻木、疼痛、无力的症状明显好转，中医证候积分量表较治疗前下降，对比患者治疗前后血常规、肝肾功能、心电图指标，差异无统计学意义，表明HGD联合针灸治疗DPN临床疗效确切且安全性较高。相较于单用HGD加减治疗，联用针灸后，临床症状缓解方面疗效更佳。部分穴位如三阴交、太溪和内关穴下有神经走行，针灸针对神经直接刺激后，可明显提高对神经功能的良性调节作用。四肢关节以下的腧穴，如足三里、三阴交、曲池、内关等，能够起到疏通局部经络气血的作用。针对DPN的关键病机，辅以关元穴、肾俞穴、胰俞穴、脾俞穴等，能达到补虚培元、调和脏腑的功效。见表2。图片3.5 复方加减联合其他疗法此外，HGD还可以联合中药足浴、穴位敷贴、高压氧等疗法共同治疗DPN。一项临床实验显示[91]，口服HGD联合中药足浴（丹参、艾叶、红花、凤仙透骨草、皂角刺各20 g，肉桂、川椒各10 g），临床疗效优于对照组。HGD配合涌泉穴穴位贴敷治疗DPN后，患者全血高切比黏度、全血低切比黏度、血浆黏度水平均明显下降，有效改善了患者的血糖水平[92]。以上临床实验表明，HGD治疗DPN效果显著，有单独应用、联合化学药、针灸、中药足浴和穴位贴敷等用法，有效改善DPN患者糖脂代谢、血液流变学，降低患者血糖水平、氧化应激指标，抑制炎症反应，降低中医证候积分，提高神经传导速度，减轻DPN患者疼痛、麻木、四肢厥冷等临床症状。4 HGD治疗DPN的机制研究4.1 降低血糖，改善糖脂代谢高血糖是糖尿病前期、糖尿病前期神经病变、DPN的主要危险因素[93]，不仅会直接损伤神经，其介导的多种异常代谢途径，如多元醇通路、AGEs通路、己糖胺通路，会通过激活炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等造成神经屏障破坏、周围微血管损伤，最终累及神经。除高血糖激活的异常代谢途径，最近的研究表明血脂异常也在DPN发生发展中起着重要作用[11]。刘曼曼等[94]研究发现HGD可有效降低DPN患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c，患者肢体神经传导速度、麻、凉、痛等症状得到改善。林云梅等[95]采用HGD治疗DPN患者，检测患者血糖、血脂水平发现，治疗组空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇均显著下降。这2项研究表明HGD能够有效调节DPN患者机体血糖、血脂水平，改善受损神经组织。4.2 抑制异常代谢通路4.2.1 抑制AGEs通路在糖尿病患者中，神经组织被过度糖化，导致蛋白质、脂质、核酸等与还原糖类发生非酶促反应生成AGEs[96]。糖尿病患者皮肤和周围神经存在大量AGEs，特别是神经元、雪旺细胞、神经内膜和神经外膜微血管中[97]。AGEs与晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycationend products，RAGE）结合后引起内皮功能障碍、氧化应激和促炎信号的传导[98]。方颖等[99]通过高脂饲养联合ip链脲佐菌素建立DPN大鼠模型，经HGD干预后，发现DPN大鼠血清IL-1β、TNF-α炎症因子的含量显著降低，其作用机制可能与减少AGEs蓄积，阻断AGEs/RAGE/NF-κB信号有关。4.2.2 调节内质网应激，抑制细胞凋亡高血糖能够扰乱蛋白质稳态并上调未折叠的坐骨神经蛋白[100]，而内质网腔内未折叠或错误折叠蛋白的积累会诱导内质网应激[101]，最终激活环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白（C/EBP-homologous protein，Chop）导致细胞凋亡[102]。张岩等[103-104]通过构建DPN大鼠模型发现，经HGD组干预后，DPN大鼠Chop蛋白表达显著降低，HGD可以通过调节内质网应激途径抑制细胞凋亡。此外，HGD还能够显著降低坐骨神经细胞凋亡相关B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12蛋白的表达，抑制坐骨神经细胞凋亡并改善和修复糖尿病大鼠坐骨神经损伤。内质网应激介导Chop凋亡蛋白的同时，也激活了c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）[105]，JNK可以抑制髓鞘蛋白的产生，诱导雪旺细胞去分化，从而导致脱髓鞘和神经损伤的发生[106]。肖凡等[107]研究发现，HGD给药组DPN小鼠神经纤维和髓鞘出现再生，空腹血糖、鼠尾热痛觉敏感程度、坐骨神经传导速度、坐骨神经组织病理状态均显著优于模型组，JNK蛋白表达也显著减少，推测HGD可能通过抑制内质网应激水平来改善DPN大鼠坐骨神经功能、减轻坐骨神经组织损伤。4.3 抗炎镇痛DPN与炎症反应密切相关，炎症标志物的水平可以预测DPN的发生和发展[108]。多项临床研究证明，HGD可以有效降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平，改善神经传导速度[109-110]。miR-146a是一种短链非编码RNA分子，miR-146a与糖尿病慢性并发症间存在独立的负相关关系[111]，在长期高血糖的情况下，miR-146a的表达下降，NF-κB的抑制减弱，导致IL-1β和TNF-α炎性因子表达水平升高[112]。郭咏梅等[113]研究发现，HGD可以上调DPN大鼠模型miR-146a基因表达，降低DPN大鼠血清中炎症因子IL-1β和TNF-α水平，以及机械痛阈值，提高神经传导速度，推断HGD治疗DPN的机制与抑制炎症反应有关。周雯等[114]研究发现，HGD能够呈剂量相关性降低DPN大鼠血清IL-1β、TNF-α水平，减轻周围神经组织炎症损伤。4.4 抗氧化应激氧化应激被认为是导致DPN多种代谢途径受损的共同引发因素，过多的活性氧除造成轴突变性外，还会导致神经纤维的功能减退，与DPN的发生发展密切相关[115]。经HGD干预后DPN大鼠血糖、丙二醛水平显著下降，血清谷胱甘肽水平升高，提示HGD具有抗氧化作用[116]。硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）是一种广泛存在于生物体内的氧化还原调节蛋白，不仅可以通过清除活性氧来抵抗细胞内的氧化应激，还可以作为一种生长因子促进细胞的生长[117]，而硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）是Trx的生理抑制剂，能下调Trx表达。张文娓等[118]通过研究HGD对DPN大鼠周围神经组织Trx及TXNIP表达的影响，发现HGD可明显提高Trx的表达，降低TXNIP的表达，进一步表明HGD可通过抗氧化应激来治疗DPN。4.5 营养神经修复NGF在外周神经纤维重建和中枢神经系统的营养维持中具有重要作用[119]，有研究发现NGF可明显缩短神经再生长和髓鞘再生时间[120]。多项实验研究表明HGD可有效改善DPN大鼠坐骨神经传导速度和上调NGF的表达[121-122]。李静等[123]发现给予HGD治疗6个月后，DPN患者神经传导速度显著提高，疼痛、麻木等症状有效缓解，血清检测发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）均显著高于对照组，表明HGD通过提高神经相关性生长因子水平起到治疗DPN的作用。4.6 改善微循环微循环障碍是DPN发生的重要病理生理基础之一，高血糖可导致内皮功能障碍、血管通透性增加、神经内膜毛细血管异常和基底膜增厚等血管结构改变[124]，进而引发能量代谢障碍、氧化应激造成DPN的发生发展[9]。张百亮等[125]应用HGD治疗后发现，患者足背动脉搏动指数、踝肱指数、足背动脉平均血流速度均高于治疗前，血糖水平、氧化应激指标均有改善。马丽[126]通过患者服用HGD前后主要症状、甲襞微循环、血液流变学的变化发现，HGD对DPN患者甲襞微循环的管袢形态、血液流态、袢周状况均有改善作用，其中使管袢清晰度增加、减少畸形管袢，加快血流速度、降低血液黏稠度、使细胞解聚、减少周围渗出的作用尤为明显，血浆黏度、血沉、红细胞压积等血液流变学指标也有明显改善。4.7 调节肠道菌群最近的研究发现，肠道菌群在胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病和周围神经病变中起着重要作用[127-128]。肠道菌群的失调会导致葡萄糖摄取受损、肝脏糖异生增加、脂肪组织脂解及炎症增加，最终导致机体的能量代谢改变，加剧糖尿病的病理[129]。另有研究发现，变形菌门和梭杆菌门等肠道菌群的增加可能与糖尿病神经病变的发病机制有关[130]。Zhang等[131]通过构建小鼠DPN模型，整合血浆代谢组学和肠道菌群来探讨HGD干预DPN的机制，研究发现，在DPN小鼠中乳酸菌、拟普雷沃菌属、拟杆菌门丰度降低，脱硫弧菌属丰度增加，而HGD可显著逆转菌群失调。此外，经HGD干预后DPN小鼠的周围神经结构、血浆血脂和NGF水平显著改善，表明HGD可能通过调节肠道菌群来治疗DPN。综上，HGD可以通过降低血糖、改善糖脂代谢、抑制AGEs通路、调节内质网应激、抑制细胞凋亡、抗炎镇痛、抗氧化应激、营养神经修复、改善微循环和调节肠道菌群途径，在治疗DPN中发挥治疗作用（图1）。值得注意的是，高血糖、糖脂代谢、炎症反应是导致DPN发生发展的重要因素。分析相关文献发现，HGD能够显著降低血糖并调节糖脂代谢，但对于相应的具体机制研究不足。炎症反应参与疼痛和痛觉过敏的产生，导致周围神经损伤，因此抑制炎症反应可以改善周围神经损伤。在HGD介导的炎症反应调节机制中，通过NF-κB核心通路调节上游靶点及炎性因子的表达，以抑制促炎因子的释放参与炎症反应，但对于调控抑炎因子的释放，HGD相关的研究较少。大量研究表明，肠道菌群参与了DPN的发生发展，有望成为治疗DPN及相关代谢疾病的新靶点，因此探索HGD通过调节肠道菌群治疗DPN，不乏是一条有效的治疗途径。图片5 结语与展望近年来DPN发病率及致残率大幅提高，严重影响患者的生活质量。在中医理论中，DPN病机多因阴虚邪热内生，导致血气凝滞、络脉不通，不能外输四肢而发病，属本虚标实。HGD补气温阳，和血通痹，符合DPN的病机。各种临床研究表明，HGD具有降低血糖、调节血脂、改善神经传导速度的作用，能够有效缓解DPN患者疼痛、麻木、四肢厥冷等临床症状。同时，随着研究的深入，基础实验研究发现HGD可以通过降低血糖、改善糖脂代谢、抑制AGEs通路、调节内质网应激、抑制细胞凋亡、抗炎镇痛、抗氧化应激、营养神经修复、改善微循环和调节肠道菌群多种途径防治DPN。HGD以其多靶点、多成分、多通路的特点，在治疗DPN方面展现了良好的治疗优势，弥补了化学药作用机制单一、不良反应大、耐药性等问题。由于DPN发病机制的复杂性，目前关于HGD治疗DPN方面仍存在一些不足：（1）HGD药效基础及质量控制体系研究尚有很多挖掘空间，HGD全方治疗DPN的药效物质基础及体内外化学成分分析有待进一步研究。（2）在临床研究方面，样本数量较少，缺乏大样本、多中心、更加规范化的临床实验研究资料。因此，未来需要增大临床研究的样本量，制定更加规范化的诊疗标准。（3）在基础实验研究中，研究较为浅薄，尚不清楚HGD调控血糖以及脂代谢的具体机制，靶点及通路尚不明晰。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是降低血糖的新研究方向，今后的研究应着重关注。此外，HGD能够优化β3肾上腺素能受体介导的棕色脂肪组织产热达到减肥的目的[132]，HGD能否介导脂肪产热来改善脂代谢延缓DPN的发生发展，有待进一步的研究。在抑制多元醇通路中，醛糖还原酶抑制剂的研发是抗糖尿病并发症药物的主流[133]，HGD能否充当醛糖还原酶抑制剂也有待进一步研究。（4）HGD相关的毒理机制和安全性研究较少。相较于DPN发病周期，目前临床和基础实验研究周期较短，未来需要增加对HGD疗效的长期观察，加大毒理及安全性方面的研究。

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