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黄酮类化合物改善糖尿病周围神经病变机制研究进展

城头变幻大王骑

2024/09/13

中药/天然药检测

随着人民生活水平的提高和生活节奏的加快，糖尿病的患病人群日益增多，根据国际糖尿病联盟公布的数据，全球大约有53.7亿20～79岁糖尿病患者，预计到2045年将增至78.3亿[1]。糖尿病已然成为威胁人类健康的三大基础疾病之一。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，影响约30%的糖尿病患者[2-3]。DPN的典型症状包括感觉异常和运动障碍，这些症状会随着病情的进展逐渐加重[4]。DPN患者常因痛温觉的减退或丧失，对外界伤害性刺激的感知力下降，易致神经性溃疡、截肢等[5]。由于DPN的发病机制尚不明确，所以目前仍以积极控制血糖、抗氧化应激、改善微循环、镇痛等对症治疗为主[6]，但治疗效果有限。中药具有多成分、多靶点、多作用机制的特点，符合复杂疾病的治疗要求，越来越受到国内外的关注与重视。研究发现，中药富含黄酮类、多酚类、生物碱类等多种生物活性成分。其中，黄酮类化合物具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗抑郁、抗肿瘤、抗糖尿病等多重生物活性而受到研究者的广泛关注。大量细胞和动物实验研究结果表明，黄酮类化合物可通过调节疾病过程中的多种分子靶点和信号通路，在预防和治疗DPN中发挥积极作用。本文对近几年国内外关于黄酮类化合物防治DPN的研究进展进行综述，为阐明黄酮类化合物改善DPN的机制及临床运用提供参考。

1调节血糖水平
高血糖作为神经病变的独立危险因素，被视为是DPN的始发因素[7]。高血糖通过多元醇途径、晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）形成等途径单独或共同作用导致细胞Na+, K+-ATP酶表达下调、线粒体功能障碍、内质网应激等，最终造成神经细胞、神经胶质细胞等的损伤，诱发DPN[8]。黄酮类化合物通过调控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase，AMPK）等信号通路改善血糖代谢、降低血糖水平、减轻神经细胞、组织的损伤，延缓DPN的发生。
1.1 PI3K/Akt信号通路
PI3K/Akt信号通路在细胞生长、增殖等多个环节发挥关键作用。胰岛素通过PI3K/Akt信号通路参与调节血糖水平，具体表现在胰岛素与其受体结合，促使胰岛素受体底物磷酸化，激活PI3K/Akt信号通路，促使葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）转位至细胞膜上，将葡萄糖转运至细胞内氧化利用[9]。PI3K/Akt信号通路中的任一环节受阻，都有可能导致胰岛素抵抗、血糖升高。黄酮类化合物通过调控PI3K/Akt信号通路改善血糖代谢，降低血糖水平，进而延缓DPN的发生。研究发现，藤茶总黄酮和翻白草总黄酮可通过调节PI3K/Akt信号通路中相关蛋白表达，促使肝脏发挥降糖作用，降低糖毒性[10-11]。山柰酚通过上调KKAy小鼠骨骼肌PI3K/Akt信号通路中PI3K、Akt、GLUT4基因及相应蛋白的表达降低血糖[12]。葛根素可通过激活PI3K/Akt信号通路中关键蛋白的表达，抑制肝糖异生[13-14]。异槲皮苷可激活PI3K/Akt信号通路，改善人肝癌HepG2细胞的胰岛素抵抗状态[15]。紫藤花黄酮富集物通过激活PI3K/Akt/GLUT4通路来刺激葡萄糖摄取以缓解2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）[16]。类黄酮可有效激活胰岛素信号转导通路PI3K/Akt，增加组织对葡萄糖的摄取利用，降低糖异生，继而改善高血糖及高胰岛素血症，减少高糖对肝脏产生的毒性及损伤[17]。黄芩苷可通过激活PI3K/Akt信号通路降低小鼠成肌C2C12细胞的高血糖水平[18]。
1.2 AMPK信号通路
AMPK信号通路与血糖之间存在密切的关系，AMPK信号通路通过调节细胞的能量状态和代谢过程，直接或间接影响血糖水平[19]。黄酮类化合物通过调控AMPK信号转导通路改善血糖代谢，降低血糖水平，进而改善DPN。Wang等[20]利用黄芩苷及其代谢产物对胰岛素抵抗型HepG2细胞进行干预，结果显示黄芩苷及其代谢物能够通过调控AMPK信号通路，增加葡萄糖消耗，促进p-AMPK蛋白表达，抑制磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-Pase）和GLUT2蛋白表达，抑制糖异生。高俊凤等[21]究究发现葛根素可能通过调节肝脏Fetuin B-AMPK/ACC信号通路减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠胰岛素抵抗，降低模型小鼠的空腹血糖。另有研究表明，芦丁能通过抑制G-6-Pase活性、增强己糖激酶活性，激活肌肉和脂肪组织中的GLUT4，上调AMPK的表达，维持葡萄糖稳态，改善葡萄糖耐量异常[22-23]。黄酮类化合物改善DPN的血糖调节作用机制见图1。
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2 抑制醛糖还原酶活性
多元醇通路是葡萄糖代谢的一条重要旁路，醛糖还原酶是多元醇通路的关键限速酶。正常生理状态下，血糖浓度较低，醛糖还原酶处于抑制状态，此时的葡萄糖很少转化为山梨醇。然而，当机体处于高糖状态时，高血糖会导致己糖激酶饱和，进而激活醛糖还原酶。醛糖还原酶将过量的葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇代谢缓慢，在细胞内大量集聚，引起细胞内渗透压升高，导致细胞水肿和变性坏死[24]。细胞内山梨醇等的大量集聚导致肌醇、腺苷等亲脂性物质减少，能量生成底物减少，ATP产量减少，细胞代谢减弱，Na+, K+-ATP酶和蛋白激酶C活性降低，影响细胞的正常功能，进而导致神经结构破坏与轴突运输受阻[25]。此外，醛糖还原酶活性的增强还会减少谷胱甘肽的合成，导致氧化应激，使机体的抗氧化能力降低；此外，醛糖还原酶活性增强还会激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），减少神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的产生，使神经传导速度减慢、神经组织修复障碍[26]。王新嘉等[27]发现槲皮素可有效抑制醛糖还原酶的活性，提高Na+, K+-ATP酶活性，改善大鼠神经传导。芦丁通过减少自由基的生成来抑制醛糖还原酶的活性[28]。
3 抑制AGEs的产生
AGEs是蛋白质、脂质或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基在非酶促条件下经缩合、重排、裂解、氧化修饰后形成的稳定终产物[29]。持续的高糖环境会加速AGEs的生成。AGEs在人体内广泛集聚，引发氧化应激和炎症反应，参与糖尿病及其相关并发症的发生发展。AGEs沉积在轴突和髓鞘等神经组织上导致神经细胞、雪旺细胞及神经胶质细胞等发生多种病理改变，致使神经变性，进而诱导DPN的发生[30]。AGEs与其受体结合，激活PI3K、AMPK等信号转导通路，引发相应基因的表达，对神经组织造成严重损害[31]。研究发现，某些天然产物或活性成分能够显著抑制机体内AGEs的生成。体内、体外实验均证明槲皮素能够有效减少AGEs的生成和蓄积[32]。孙涛等[33]发现竹叶黄酮可以与糖基化反应产生的自由基结合，从而抑制糖基化反应的进程，最终抑制AGEs的产生。山柰酚可通过影响AGEs/AGEs受体信号轴，抑制血糖升高，降低脂质过氧化，营养神经，改善神经传导功能，缓解DPN疼痛症状[34]。黄芩素可减少DM患者血清中AGEs的含量，从而减轻其对周围神经系统的损害，延缓病程进展[35]。黄酮类化合物改善DPN的抑制醛糖还原酶活性、抑制AGEs产生的作用机制见图2。
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4改善血脂水平
研究表明，脂质代谢紊乱是糖尿病患者并发DPN的重要危险因素，脂质代谢紊乱可能在DPN的发展过程中发挥着关键作用[36-37]。黄酮类化合物通过调节脂代谢来改善DPN。有研究证实，芦丁能显著降低T2DM大鼠的空腹血糖水平，同时降低血清中三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇的表达，提高高密度脂蛋白胆固醇的水平，同时增强大鼠对胰岛素的敏感性[38]。银杏黄酮通过降低体内游离脂肪酸和瘦素水平，提高脂联素水平，调节脂质代谢紊乱[39]，维持脂质代谢的平衡。
此外，镰形棘豆总黄酮通过促进糖尿病小鼠瘦素、脂联素的大量分泌，在一定程度上可改善T2DM小鼠的脂质代谢[40]。
5 抑制氧化应激
氧化应激是指体内活性氧与抗氧化系统之间稳态失衡所引起的一系列反应。线粒体是活性氧产生的重要场所，其功能障碍亦可增加活性氧的生成[35]。活性氧对神经组织有直接毒性作用，同时，作为一种信号，活性氧能够刺激细胞内一系列信号通路，被激活的不同通路通过直接或间接作用，引发细胞功能紊乱和循环障碍[41]。氧化应激是DPN所有发病机制中最为重要和普遍的机制之一，而调控氧化应激状态是改善DPN的重要手段[42]。黄酮类化合物具有良好的抗氧化应激作用，可通过多种通路减轻氧化应激，防止神经损伤。
5.1 核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）信号通路
Nrf2是重要的核转录因子，其信号通路在维护氧化还原平衡中发挥着重要作用[43]。多项研究表明Nrf2信号通路与糖尿病及DPN密切相关。具体表现为在糖尿病状态下，持续的高血糖导致活性氧增加，使机体发生氧化应激并暂时激活Nrf2；但高血糖除暂时激活Nrf2外，还可诱导细胞外相关激酶的激活，抑制Nrf2的持续活化，使其活性降低，导致机体抗氧化防御功能受损，主要表现在抗氧化酶水平的降低，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽等；此外，Nrf2活性下降还会降低脱氧酶的含量，如血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和醌氧化还原酶1（quinone oxidoreductase 1，NQO1），这一过程引发氧化和硝化应激，导致周围神经的累积损伤、神经组织的血供受损、缓激肽和前列腺素等的释放增多，及疼痛敏感性的升高，并最终促进神经性疼痛的发展[44-45]。黄酮类化合物可通过调节Nrf2信号通路，抑制氧化应激，在一定程度上延缓DPN的发生。Jeong等[46]研究表明，黄芩素可通过调控Nrf2信号通路，缓解H2O2诱导的线粒体损伤，清除活性氧，抑制氧化应激，保护周围神经，治疗DPN。此外，木犀草素能够显著增加DPN大鼠坐骨神经内的血流量，上调大鼠背根神经节中Nrf2及其下游蛋白HO-1的表达，降低活性氧生成，增加抗氧化酶含量，从而改善DPN[47]。Bachewal等[48]研究发现桑色素可增加糖尿病大鼠坐骨神经中Nrf2的表达，促进小鼠神经母细胞瘤细胞中Nrf2的核内转运，增加下游HO-1、NQO1蛋白的表达，发挥清除氧自由基和保护神经的作用。此外，芦丁通过调控Nrf2信号通路降低大鼠的氧化应激[49]。
5.2 p38 MAPK信号通路
p38 MAPK作为重要的信号转导因子备受关注。研究发现，氧化应激与p38 MAPK密切相关，氧化应激能促使p38 MAPK的磷酸化水平升高，进而引发神经细胞的受损，进而引发DPN。抑制p38 MAPK活性对于延缓DPN的发生具有一定的作用。而黄酮类化合物能够通过调节p38 MAPK信号通路来改善DPN[50]。黄芩素，是从黄芩中分离纯化出的一种黄酮类化合物，具备抑制炎症反应、抑制氧化应激、保护神经等多重功能[51]。Stavniichuk等[52]研究发现，黄芩素能够改善小鼠的热痛觉和触觉，促进神经传导，其机制主要与抑制p38 MAPK信号通路的激活，减轻坐骨神经氧化应激密切相关。
6 抑制炎症反应
近年来，关于DPN的分子生物学研究认为，炎症反应与DPN的发生发展密切相关，众多炎症因子在炎症反应信号传递中扮演重要角色[53]。目前认为与DPN关系最为密切的炎症因子包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-10及IL-23。其中IL-1β、IL-6、IL-23具有促炎作用，而IL-10具有抗炎作用。TNF-α作为炎症反应中的关键因子，可选择性地针对周围神经产生细胞毒作用，损伤神经内膜细胞，增加血管通透性，破坏血管神经屏障，最终导致神经系统遭受损伤。除炎症因子外，还有一系列蛋白也参与了炎症反应，其中NF-κB、单核细胞趋化蛋白1（monocytechemotactic protein 1，MCP1）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、激活蛋白-1被认为是炎症反应过程中的关键蛋白[54]。蔡文婷[55]研究表明，hs-CRP通过激活NF-κB通路诱导多种炎症介质的产生，调控细胞凋亡，促进DPN的发生。
6.1 NF-κB信号通路
炎症反应在DPN的发病机制中扮演着重要角色，而NF-κB作为一个重要的信号转录因子，在这一过程中发挥着关键的调控作用。NF-κB信号通路与DPN的发生发展密切相关，其介导的促炎反应被证明会加速DPN的恶化。研究证明，NF-κB通过调节炎症基因环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）产生具有神经毒性的一氧化氮，进而对神经轴突造成损伤[56]。此外，NF-κB的活化容易导致IL-1β等炎症因子水平升高，IL-1β通过诱导其他促炎因子、趋化因子和黏附分子的表达，影响神经细胞增殖、改变血管通透性、减少神经内膜血流灌注，使周围神经缺血缺氧，加剧神经细胞炎症反应和凋亡[57]。
NF-κB通路调控的促炎因子被认为是神经微血管损伤和传导障碍的关键因素，抑制NF-κB通路可降低炎性因子的表达，减轻神经细胞的凋亡，改善周围神经损伤。大量研究表明，黄酮类化合物能够通过调控NF-κB信号通路来抑制炎症反应，改善DPN的症状。绿萝花黄酮通过抑制IκB激酶α、β激活，阻止NF-κB二聚体的形成和NF-κB信号通路的激活，改善DPN小鼠的运动、感觉神经传导速度，减轻坐骨神经炎症反应[58]。槲皮素通过调控NF-κB通路抑制炎症介质的释放，参与细胞凋亡[59]。此外，异鼠李素和刺芒柄花素同样能够调控NF-κB通路，抑制炎症介质的表达，对于DPN的症状改善具有良好效果[60]。
6.2 Nrf2信号通路
Nrf2通过调节机体炎症反应参与并影响DPN的发生和发展。Nrf2的基因缺失可能在一定程度上加重炎症反应，加剧DPN的病理进程。研究发现，在Nrf2基因缺失的小鼠中，促炎因子（TNF-α、IL）及炎症相关蛋白（COX-2、iNOS）等的表达明显增加，提示Nrf2的基因缺陷可加重炎症反应[61]。相反，在高糖处理后的大鼠雪旺RSC96细胞中，激活Nrf2能够下调炎症因子IL-6、TNF-α、COX-2和MCP1基因的表达，表明Nrf2对高糖引起的神经炎症有一定的保护作用[62]。此外，Nrf2通路还可通过增加HO-1表达，抑制p65的核易位，进而抑制NF-κB通路的激活，进一步说明Nrf2下游的HO-1也可通过抑制炎症反应，从而达到抗炎效果[49]。因此，Nrf2可直接和间接地调节机体炎症而影响DPN的发生发展。黄酮类化合物被发现可以通过调控Nrf2通路来抑制炎症反应，改善DPN。Chen等[63]研究指出，鱼藤素可增加DPN大鼠背根神经节中Nrf2和HO-1的蛋白表达，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的表达，从而有效延缓DPN的发展。芦丁可通过调节Nrf2信号通路，降低大鼠的神经炎症[49]。
6.3 PI3K/Akt信号通路
PI3K/Akt信号通路作为一个重要的信号转导通路，在DPN的发展过程中扮演着关键的角色，该通路通过参与炎症反应直接影响DPN的进程。研究表明，PI3K/Akt信号通路的活性与炎症反应密切相关，其异常可能导致神经炎症的加剧。PI3K/Akt信号通路的主要组成部分PI3K、Akt被认为是NF-κB的上游因子[11]，PI3K/Akt信号通路的异常可能导致NF-κB的过度激活，进而引发炎症反应。研究表明，糖尿病状态下，PI3K/Akt信号通路受到抑制，导致NF-κB在细胞内大量积累。而PI3K/Akt通路的激活可以减弱pMCAO模型大鼠PI3K/Akt/Nrf2/ NF-κB级联信号，同时抑制促炎因子TNF-α、IL-6及NF-κB的mRNA和蛋白表达，从而减轻神经炎症和神经损伤[64]。黄酮类化合物改善DPN的抑制氧化应激、抑制炎症反应的作用机制见图3。
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7 恢复自噬平衡
自噬是神经组织清除有害物质的主要途径，通过降解蛋白质聚集物和清除受损细胞器，有效阻止有害物质对神经组织造成伤害[65]。然而，长期的高糖环境改变了机体的自噬水平，自噬被抑制或过度激活给神经细胞带来不可逆的损伤，加速DPN的进程。为了减轻神经损伤、延缓DPN的发展，恢复自噬平衡尤为重要。自噬是中医药治疗DPN的重要靶点。研究指出，黄酮类化合物具有恢复神经细胞自噬平衡的能力，可在一定程度上延缓神经细胞的死亡。Qu等[66]研究发现，高糖环境下，RSC96细胞的增殖活性受到明显抑制，自噬分子标记物微管相关蛋白1-轻链3（microtubule associated proteins 1 light chain 3，MAP1LC3）和Beclin-1的表达显著下降。然而，经槲皮素干预后，RSC96细胞的增殖活性增强，MAP1LC3、Beclin-1的蛋白表达显著上调，表明槲皮素可显著减轻高血糖诱导的RSC96细胞损伤，抑制细胞凋亡，保护神经细胞。另外，李丹等[67]利用RSC96细胞高糖损伤模型，发现葛根素可显著下调MAP1LC3、Beclin-1的表达，增强p62蛋白的表达，显著提高细胞存活率，表明葛根素可能通过抑制细胞的过度自噬，减轻高血糖对RSC96细胞的损伤。Yerra等[68]发现异甘草素可通过沉默信息调节因子1诱导AMPK信号通路，发挥促进线粒体自噬的功能，进而发挥保护神经，改善糖尿病神经病变症状的作用，为神经细胞提供更全面的保护。
8 抑制细胞凋亡
细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程，在DPN的发展过程中发挥着重要的作用。研究表明，DPN周围神经病变的损伤与雪旺细胞的凋亡密切相关[69]。持续的高糖环境被证实会加速雪旺细胞和神经元细胞的凋亡，导致神经脱髓鞘和纤维变性，引发DPN[70]。研究指出，抑制异常的细胞凋亡可以有效缓解DPN[71]。p38 MAPK作为MAPK家族的一员，有诱导神经细胞凋亡的作用。p38 MAPK信号通路通过诱导神经凋亡参与神经病变的发生发展[72]。研究结果显示，p38 MAPK通路的激活可进一步调节B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）等关键蛋白的表达，最终引起神经细胞的凋亡[73]。黄酮类化合物通过抑制p38 MAPK信号通路的激活，抑制雪旺细胞和神经细胞的异常凋亡，从而减轻神经损伤。如黄芪黄酮通过抑制糖尿病大鼠中p38 MAPK信号通路的激活，有效减轻周围神经损伤[74]。黄酮类化合物改善DPN的恢复自噬平衡、抑制细胞凋亡的作用机制见图4。
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9 增强神经营养信号转导
神经营养因子调节神经系统的神经存活、增殖[75]。研究发现，在糖尿病性神经病变及动物模型中，神经营养因子减少，NGF的分泌受到抑制，而NGF的掺入可缓解小纤维和自主神经病理学的神经性变化[76]。芹菜素、黄芩苷元、黄豆苷元、7,8-二羟基黄酮、5,7-二羟基黄酮、表没食子儿茶素-没食子酸酯、漆黄素、染料木黄酮、异鼠李素、甘草素、木犀草素、川陈皮素、槲皮素和黄芩素等多种黄酮类化合物可增强神经元存活率，促进神经突在体外生长[77]。在小鼠模型中，发现漆黄素可增加磷酸化细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）和cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）通路中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达[77]。在啮齿动物中施用白藜芦醇可增加p-ERK/p-CREB通路中BDNF和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophie factor，GDNF）的表达[77]。黄酮类化合物改善DPN的增强神经营养信号转导的作用机制见图5。
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10 结语与展望
随着全球糖尿病患病率的不断攀升，DPN的发病率也在持续上升，给社会和医疗体系带来沉重负担。黄酮类化合物作为一种具有多种生物活性的天然化合物，能通过多种机制改善DPN。本文从黄酮类化合物调节血糖水平、抑制醛糖还原酶活性、抑制AGEs的产生、改善血脂水平、抑制氧化应激、抑制炎症反应、恢复自噬平衡、抑制细胞凋亡和增强神经营养信号转导等方面进行总结，归纳黄酮类化合物改善DPN的作用机制。
然而，目前黄酮类化合物治疗DPN的研究还存在一些局限。首先，与许多天然产物一样，大多数黄酮类化合物的水溶性较差，限制了其在临床上的运用。目前已有研究尝试通过制剂的手段解决这一问题[78-79]。周周[80]通过溶剂蒸发法利用PVP40与木犀草素形成了水溶性的固体分散系，提高了木犀草素的溶解性和稳定性。未来的研究应在深入挖掘黄酮类化合物改善DPN潜力的同时，加强药物设计方面的研究。其次，目前的研究多集中在动物模型和细胞水平，缺乏临床试验的数据支持。因此，需要开展更多的临床研究，评估黄酮类化合物在治疗DPN方面的安全性和有效性。此外，目前的研究主要关注黄酮类化合物的单独作用，而未考虑其与其他药物的联合应用。因此，未来研究可以进一步探讨黄酮类化合物与其他药物的联合治疗方案，以提高治疗效果，减少药物的不良反应。

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