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基于HPLC-Q-TOF-MS/MS加味清络颗粒生物碱类化学成分分析及多指标含量测定
城头变幻大王骑
2024/09/13
私聊
中药/天然药检测
加味清络颗粒处方由青风藤、苦参、知母、豨莶草、延胡索、筋骨草、救必应、粉萆薢、刺五加9味药组成[1],具有清络舒筋、散结止痛、祛风除湿的功效,主治痹病反复发作症见筋脉拘挛、屈伸不利、皮下结节;或痹病急性发作期症见关节红肿热痛明显,伴发热、口渴。药理研究表明,加味清络颗粒对于治疗活动期类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)具有较好的临床疗效,通过调节炎症反应并针对RA血管新生靶点进行治疗,通过抑制血管新生,达到改善症状、治疗风湿性疾病的目的[2-6]。目前有关加味清络颗粒的研究尚停留在药效学方面研究,药效物质基础研究较为薄弱。
中药复方成分复杂,具有多靶点、多效应的特点,遵循君臣佐使用药配伍规律,以君药起主要治疗作用,臣药起到增强治疗主病的作用。本方君药青风藤、苦参均为治疗RA的常用中药,且具有良好的疗效[7]。青风藤中生物碱为其祛风止痛的主要有效成分,青藤碱是其主要活性成分,也是青风藤质量控制与评价的主要指标性成分[8]。研究显示,苦参中苦参碱[9]、槐果碱[10-11]等多种成分均具有抗肿瘤活性和抗炎镇痛的作用;臣药延胡索主要化学成分生物碱具有镇痛、镇静、抗炎、抗肿瘤等作用,延胡索总生物碱能有效抑制中枢和外周疼痛[12]。因此本研究利用HPLC-Q-TOF-MS/MS技术对制剂中生物碱类成分进行了定性鉴别,并采用 HPLC建立同时测定加味清络颗粒中6种成分苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素的含量测定方法,为加味清络颗粒药效物质基础研究、质量控制及后续的制剂开发提供参考。
1仪器与材料
1.1 仪器
Agilent 1290超高效
液相色谱仪
(美国安捷伦公司);Agilent 6538 Q-TOF质谱仪(美国安捷伦公司);Mettler Toledo XP6型电子分析天平(百万分之一,瑞士梅特勒公司);Mettler Toledo MS204型电子分析天平(万分之一,瑞士梅特勒公司);Waters Arc HPLC高效
液相色谱仪
(美国沃特世公司);KQ-500DB型超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司);Milli-Q Academic纯水仪(美国密理博公司);H1650-W型医用离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司);HH数显恒温水浴锅(常州国宇仪器制造有限公司);Mettler Toledo Seven Compact plus S120 pH计(瑞士梅特勒公司)。
1.2 材料
加味清络颗粒(江苏康缘药业股份有限公司,批号230501)。对照品苦参碱(质量分数98.7%,批号110805-202010)、槐果碱(质量分数91.8%,批号112052-202001)、青藤碱(质量分数94.6%,批号110774-201808)、原阿片碱(质量分数99.6%,批号110853-201805)、延胡索乙素(质量分数99.3%,批号110726-202020)、氧化苦参碱(质量分数92.9%,批号110780-201909)、氧化槐果碱(质量分数93.1%,批号111652-202202)、槐定碱(质量分数98.8%,批号110784-201706)、木兰花碱(批号112090-202201),均购自中国食品药品检定研究院;去氢紫堇碱(质量分数≥98.0%,批号ST07380120)、N-甲基野靛碱(质量分数≥98.0%,批号ST15520105)、金雀花碱(质量分数≥98.0%,批号ST07830120)、清风藤碱(质量分数≥98.0%,批号ST79770120)、左旋千金藤啶碱(质量分数≥98.0%,批号ST22400105)、右旋异紫堇定(质量分数≥98.0%,批号ST79150120)、表小檗碱(质量分数≥98.0%,批号ST23680105),均购自上海诗丹德标准技术服务有限公司;海罂粟碱(质量分数≥98%,批号CFS202201)购自Chem Faces;黄连碱(质量分数≥98%,批号DST201105-003)购自成都德思特生物技术有限公司;延胡索甲素(质量分数≥98%,批号250152-202204)购自上海鸿永生物科技有限公司;四氢黄连碱(质量分数≥98%,批号S-113-140630)购自成都瑞芬思生物科技有限公司;小檗碱(质量分数≥98%,批号S01A10K94340)购自上海源叶生物科技有限公司。乙腈、甲醇为质谱纯,乙酸铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾为色谱纯,其余为分析纯,超纯水为实验室自制。
2 方法与结果
2.1 加味清络颗粒生物碱类化学成分分析
2.1.1 色谱条件 采用Phenomenex Gemini C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);以乙腈-[0.01 mol/L乙酸铵甲醇溶液(浓氨试液调pH 8.1)](3∶2)为流动相A,0.01 mol/L乙酸铵溶液(浓氨试液调pH 8.1)为流动相B,梯度洗脱(0~20 min,5%~12% A;20~40 min,12%~18% A;40~60 min,18%~20% A;60~90 min,20%~24% A;90~115 min,24%~30% A;115~140 min,30%~40% A;140~150 min,40%~43% A;150~180 min,43%~49% A;180~210 min,49%~56% A),柱温30 ℃,体积流量0.9 mL/min,进样量4 μL。
2.1.2 质谱条件 采用电喷雾离子源(ESI),正、负离子模式,毛细管电压4 000 V;干燥气温度 350 ℃;干燥气体积流量10 L/min;雾化气压力50 kPa;裂解电压135 V;锥孔电压65 V;碰撞能量根据不同化合物的需要选取10~40 eV。
2.1.3 供试品溶液的制备 取加味清络颗粒0.5 g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入50%甲醇25 mL,超声处理30 min(功率500 W、频率40 kHz),取出,离心,取上清液,即得。
2.1.4 混合对照品溶液的制备 精密称取苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、氧化苦参碱、氧化槐果碱、槐定碱、木兰花碱、去氢紫堇碱、N-甲基野靛碱、金雀花碱、清风藤碱、左旋千金藤啶碱、右旋异紫堇定、表小檗碱、海罂粟碱、黄连碱、延胡索甲素、四氢黄连碱、小檗碱对照品各1 mg于25 mL棕色量瓶中,加甲醇溶解,摇匀,定容,制成对照品质量浓度均为40 μg/mL的混合对照品溶液,即得。
2.1.5 成分分析 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS技术,使用上述方法对加味清络颗粒进行正负离子扫描,由质谱信息可知,生物碱在阳离子模式下有较好的响应,正离子模式下总离子流图见图1。根据文献报道、TCMSP 数据库、PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)、HMDB数据库(https://hmdb.ca)中收录的苦参、青风藤、延胡索、豨莶草、筋骨草、救必应、粉萆薢、刺五加、知母化学成分信息,利用MassHunter软件计算其准确相对分子质量,通过其准分子离子峰的相对分子质量推测可能的化合物(误差小于5×10?6),再结合二级碎片信息及对照品比对。在加味清络颗粒中共鉴定和推测出50个生物碱成分,21个经过对照品标定,分别来自苦参、青风藤、延胡索、知母中,包括喹诺里西啶类生物碱,苄基四氢异喹啉类生物碱以及其他类生物碱成分。结果见表1。
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2.1.6 喹诺里西啶类生物碱 加味清络颗粒中共分析指认出16个喹诺里西啶类生物碱,均来自苦参。喹诺里西啶类生物碱具有2个哌啶环共用1个氮原子稠合而成的基本骨架,苦参中的喹诺里西啶类生物碱按骨架结构可分为4类[18],分别为苦参碱型(1、4、7、9、11、14、16、21、23、25)、金雀花碱型(3、6)、臭豆碱型(8、19)、羽扇豆碱型(5、12)。
苦参碱型生物碱是苦参中主要的生物碱类型,此类化合物易在C环开环裂解,产生丰度较强的m/z 148,m/z 150等特征碎片离子,氧化苦参碱型生物碱还会产生[M+H-H2O]+和[M+H-OH]+等离子;金雀花碱型生物碱易发生B环和C环质谱裂解,可见m/z 146的特征碎片离子,并具有特征紫外吸收波长201、231、305 nm;臭豆碱型生物碱裂解规律与金雀花碱型相似,易发生C环的裂解,产生m/z 146、m/z 148的特征碎片离子,除此以外还会发生D环的裂解,产生一系列偶数碎片离子,与金雀花碱型有所区别;羽扇豆碱型生物碱特征碎片离子为11-12键断裂产生的m/z 150碎片离子[18-19]。以苦参碱型生物碱苦参碱、槐果碱[18]为例,图2和图3为苦参碱(21)、槐果碱(23)可能的裂解途径。
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2.1.7 苄基四氢异喹啉类生物碱 加味清络颗粒中共分析指认出31个苄基四氢异喹啉类生物碱,分别来源于青风藤和延胡索,包括吗啡烷类、小檗碱类、原阿片碱类、阿朴啡类、苄基四氢异喹啉类。
吗啡烷类生物碱共鉴别出5个成分,分别为化合物10、15、18、22、36。该类成分为含部分饱和菲核的具四环基本骨架的结构,在质谱中会脱去- CH3CHNR1,并经过重排裂解脱去-CO、H2等产生m/z 120以上的离子[20]。吗啡烷类生物碱含氮的环状结构易发生断裂失去氮及其所连取代基[21],苯环上失去-CO、-CH4O、-CH2O形成三元环的结构[22]。以吗啡烷类生物碱青藤碱[20-21]为例,图4为青藤碱(22)可能的裂解途径。
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小檗碱类生物碱共鉴别出15个成分,其中原小檗碱类6个(28、30、32、37、38、40),四氢原小檗碱类9个(34、39、41、42、44、46、48~50)。该类成分基本骨架为2个异喹啉环稠合而成,原小檗碱型生物碱无法发生RDA裂解,其产生的碎片离子较稳定且丰度较大,而四氢原小檗碱型生物碱可以发生RDA裂解,产生一分为二的互补离子,与原小檗碱型生物碱可以进行区分[23]。以四氢原小檗碱型生物碱延胡索乙素[16,23]、延胡索甲素[23]为例,图5、6为延胡索乙素(46)、延胡索甲素(49)的裂解规律。
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原阿片碱类生物碱共鉴别出2个成分,分别为化合物31、35。原阿片碱类生物碱是在普鲁托品母核骨架结构上在C-10、C-11位上连接了-OMe或 -OCH2O-的环状结构[24]。该类成分也能发生RDA裂解,但与四氢原小檗碱型生物碱不同的是该类成分易脱水后再形成稳定丰度高的碎片离子[23]。以原阿片碱类生物碱原阿片碱[23]为例,图7为原阿片碱(35)的裂解规律。
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阿朴啡类生物碱共鉴别出7个成分,分别为化合物2、17、20、24、33、43、45。阿朴啡类生物碱的基本骨架是联苯型的四环结构,该类成分不能发生RDA裂解,且在m/z 290~350高端质谱区的碎片形态与原阿片碱类生物碱也有所不同,会失去甲氧基产生丰度较高的碎片离子,而没有低m/z的高丰度离子[22-23]。以阿朴啡类生物碱蝙蝠葛任碱[20]为例,图8为蝙蝠葛任碱(17)的裂解规律。
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苄基四氢异喹啉类生物碱共鉴别出2个成分,分别为化合物13、26。该类成分的基本骨架为异喹啉环1位取代有苄基的结构,可发生α裂解失去-NH3碎片,进一步可失去-H2O或-CH3OH;或者可失去苄基得到碎片离子[22]。以苄基四氢异喹啉类生物碱N-甲基网叶番荔枝碱[25]为例,图9为N-甲基网叶番荔枝碱(13)的裂解规律。
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2.1.8 其他类型生物碱 除以上各类成分外,加味清络颗粒中还鉴别出其他类成分,如延胡索中的元胡菲碱(47)、青风藤中的蝙蝠葛宁(29)、知母中的阿魏酰酪胺(27)等。
2.2 加味清络颗粒生物碱类成分含量测定
2.2.1 色谱条件 采用Phenomenex Gemini C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);以乙腈为流动相A,磷酸盐缓冲溶液(pH 5.8)为流动相B,梯度洗脱(0~25 min,5% A;25~35 min,5%~7% A;35~50 min,7%~15% A;50~60 min,15%~19% A;60~80 min,19%~20% A;80~90 min,20%~35% A;90~115 min,35% A;115~120 min,35%~44% A;120~145min,44%~48% A),柱温30 ℃,体积流量0.9 mL/min,进样量10 μL,检测波长210 nm。
2.2.2 对照品溶液的制备 分别精密称取苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素对照品适量,加甲醇溶解并定容至刻度,制得含苦参碱798.8 μg/mL、槐果碱345.0 μg/mL、青藤碱911.3 μg/mL、原阿片碱26.3 μg/mL、延胡索乙素45.0 μg/mL、延胡索甲素41.3 μg/mL的混合对照品储备液。
2.2.3 供试品及阴性样品溶液的制备 取已研细加味清络颗粒0.3 g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加入纯净水30 mL,超声处理15 min使溶解(功率500 W、频率40 kHz),然后转移至分液漏斗中,加入三氯甲烷萃取5次,每次30 mL,合并三氯甲烷层,蒸干,残渣加入甲醇溶解,定容至10 mL量瓶中,作为供试品溶液。同法制备缺青风藤、苦参、延胡索的阴性样品溶液。
2.2.4 线性范围考察 精密量取“2.2.2”项下混合对照品储备液0.1、0.2、0.4、1.0、2.0、4.0、10.0 mL,分别置于10 mL量瓶中,加入甲醇制得系列标准曲线浓度的混合对照品溶液1~7,按“2.2.1”项下色谱条件进样分析。以待测成分的质量浓度为横坐标(X)、峰面积值为纵坐标(Y)绘制标准曲线。结果显示,苦参碱、青藤碱在1~6溶液浓度内(苦参碱8.0~319.4 μg/mL,青藤碱9.2~366.0 μg/mL)线性关系良好;槐果碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素在1~7溶液浓度内(槐果碱3.2~320.7 μg/mL、原阿片碱0.3~27.4 μg/mL、延胡索乙素0.5~47.0 μg/mL、延胡索甲素0.4~42.0 μg/mL)线性关系良好,r均≥0.999 9。结果见表2。
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2.2.5 专属性考察 取“2.2.3”项下方法制备的供试品溶液及阴性样品溶液,和“2.2.4”项下混合对照品溶液4,按“2.2.1”项下条件进样检测,记录色谱图,见图10。结果发现在苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素的相应位置上,供试品溶液中均呈现相同保留时间的色谱峰,且阴性样品无干扰,表明方法专属性良好。
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2.2.6 精密度考察 精密吸取“2.2.4”项下混合对照品溶液3,连续测定6次,记录各待测成分的峰面积,计算RSD,结果混合对照品溶液中待测成分峰面积RSD均≤2%,结果表明仪器精密度良好,符合试验要求。
2.2.7 重复性考察 按“2.2.3”项下方法平行制备6份供试品溶液并进样测定,计算各成分的含量及其RSD,结果苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素的平均质量分数分别为1.834、0.779、2.301、0.072、0.097、0.074 mg/g,RSD值分别为2.82%、2.86%、2.77%、1.57%、2.70%、3.57%,表明本方法重复性良好。
2.2.8 稳定性考察 取“2.2.3”项下方法制备的供试品溶液分别于 0、5、10、15、20、25、30、35、40、45 h进样分析,不同时间点供试品溶液中各待测成分苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素峰面积的RSD值分别为0.64%、0.60%、0.55%、0.79%、0.38%、1.14%,说明供试品溶液中各成分在45 h内稳定性良好。
2.2.9 加样回收率试验 精密称定样品0.15 g,平行操作9份,精密加入适量混合对照品溶液,对照品的加入量分别为样品中各成分质量分数的50%、100%、150%,每个浓度各3份,按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液,测定,计算各待测成分加样回收率及其RSD。结果苦参碱、槐果碱、青藤碱、原阿片碱、延胡索乙素、延胡索甲素的平均加样回收率分别为94.32%、96.89%、97.83%、109.53%、99.32%、87.13%,RSD值分别为3.24%、4.99%、4.95%、4.85%、2.52%、5.95%。
2.2.10 6种成分测定结果 按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液,按“2.2.1”项下色谱条件对3批加味清络颗粒(231001、231002、231003)样品进行6种成分的含量测定,结果见表3。
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3 讨论
加味清络颗粒中生物碱类成分为君药青风藤、苦参及臣药延胡索中的主要活性成分,经前期实验考察发现,加味清络颗粒中生物碱类成分难与其他类型成分共同检出,其提取及测定方法具有特殊性,因此本实验首次建立了加味清络颗粒中生物碱类成分的定性及定量测定方法。使用HPLC-Q-TOF-MS/MS技术,在加味清络颗粒中共鉴定和推测出50个生物碱成分,分别来自苦参、青风藤、延胡索、知母,包括有喹诺里西啶类生物碱、苄基四氢异喹啉类生物碱以及其他类生物碱成分等,同一类型的生物碱具有类似的裂解规律。本研究首次建立了同时测定制剂中青风藤、苦参、延胡索有效成分的HPLC含量测定方法,青藤碱是青风藤中含量最为丰富的成分,也是青风藤治疗RA的主要药效成分,有研究[26]表明青藤碱治疗RA可降低患者体内的炎症因子,具有良好的免疫抑制效果,并能够改善RA患者的临床症状;苦参中苦参碱对RA滑膜成纤维细胞的增殖、侵袭及细胞因子分泌具有抑制作用[27],槐果碱能够减轻因RA所导致的炎症反应及关节组织损害[11],二者占苦参总生物碱量的大头,基本可代表制剂中苦参的含量[28];延胡索具有活血化瘀,理气止痛的功效,在本制剂中配合君药起到增强止痛的作用,延胡索生物碱类化合物延胡索乙素、延胡索甲素、原阿片碱等是其发挥药效作用的主要物质基础[29]。所选指标成分具有代表性,以上6种成分的含量可作为加味清络颗粒生物碱类成分质量控制的评价指标。
本实验前期对提取溶剂和提取方式进行了考察,最终采用加水使制剂充分溶解后,用三氯甲烷萃取的方法提取制剂中的生物碱为佳;实验中比较了各型号色谱柱,发现Phenomenex Gemini色谱柱对于目标成分分离效果最好,峰形良好,在缓冲盐流动相体系下耐受度较高,可长期使用作为生物碱含测色谱柱;本实验考察了多种流动相体系,最终采用了较为稳定的乙腈-磷酸缓冲盐流动相体系,并根据目标成分pKa值,选定缓冲盐溶液配制pH值为5.8。经方法学考察,以上条件下目标成分峰型、分离度较好,保留时间稳定,流动相溶液配制步骤简单,供试品溶液稳定且目标成分提取率达标,该方法可行。本研究对加味清络颗粒中生物碱类成分进行了定性、定量分析,为加味清络颗粒后续物质基础研究、质量控制、制剂开发奠定了基础。
本研究基于加味清络颗粒各药味有效成分特点,重点关注了制剂中生物碱类化合物,并筛选出其中代表性成分进行质量控制。因中药复方组成复杂,除生物碱外还有很多其他成分,如黄酮类化合物苦参总黄酮、刺五加总黄酮、筋骨草总黄酮等;二萜类化合物如豨莶草中的奇壬醇等;苯丙素类化合物如救必应中的紫丁香苷等;皂苷类化合物如知母中的知母皂苷等,难以在同一提取方法和色谱条件下与生物碱类化合物检出,后续将针对加味清络颗粒中其他药味有效成分,建立完善的质控体系。
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