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【金秋计划】葛根素调节肠道菌群缓解动脉粥样硬化

城头变幻大王骑

2024/09/12

中药/天然药检测

Highlights
1）PU可减弱高脂饮食（HFD）喂养的ApoE-/-小鼠的AS和血浆TMAO水平；
2）PU处理的供体小鼠的粪菌移植减轻了HFD喂养ApoE-/-受体小鼠的AS；
3）PU特异性降低了普雷沃氏菌的膜功能来抑制菌的丰度，从而导致TMA和TMAO的产生减少，普雷沃氏菌定植破坏了PU对AS的有益影响；
4）AS患者的斑块评分与普雷沃氏菌的丰度和血浆TMAO水平呈正相关，口服PU 1周有效降低了颈动脉斑块患者的普雷沃氏菌水平并降低了TMAO浓度。
研究结果
1、PU减轻HFD喂养的ApoE?/?小鼠的AS并降低血浆TMAO水平
作者首先评估了PU对 ApoE?/? 小鼠中HFD相关AS的保护作用，发现PU成功地减弱了高脂饮食喂养引起的的小鼠体重增加和脂肪积累，减少主动脉斑块，降低炎症标志物水平，表明PU对改善AS具有积极作用。此外，口服的PU主要积累在粪便样本中，表明PU可能通过调节肠道微生物群在肠道局部发挥其抗动脉粥样硬化作用。由于与肠道微生物群相关的TMAO已被证明可以加速动脉粥样硬化病变的发展，作者检测发现PU处理后下降ApoE?/?小鼠血浆TMA和TMAO的水平。

2、PU处理的供体小鼠的粪便微生物群移植可减轻HFD喂养的ApoE?/?受体小鼠的 AS
为了阐明 PU对AS的改善作用是否是由肠道微生物群介导的，作者分离了来自PU处理的供体小鼠（HFD+PU FMT）或载体处理的小鼠（HFD FMT）的粪便微生物群移植物，并将其移植到HFD小鼠，发现接受HFD+PU FMT的小鼠体重显著减轻，AS 斑块病变减少，炎症因子水平降低，血浆 TMAO 浓度显著降低，这些结果表明PU对AS的有益作用是由肠道微生物群调节的。

3、PU降低普氏菌的丰度及其TMA的产量
为了进一步研究PU影响的特定微生物群，作者分析了接受或未接受 PU 治疗的 HFD 喂养的ApoE?/?小鼠的肠道微生物组。发现以其产生TMA的能力而闻名的普雷沃氏菌成为区分PU和对照处理的最重要的分类标记之一，qRT-PCR发现PU降低了粪便样本中的P. copri含量。此外，Spearman相关分析揭示了普氏菌的相对表达与血浆TMAO水平的正相关性。体外实验也证实普氏菌促进TMA产生，表明PU有效地减少了普氏菌产生的 TMA。机制研究显示PU可能通过破坏普氏菌的膜功能来抑制普氏菌，从而导致TMA产量减少，进而减少TMAO产量，最终有助于改善AS。

4、普氏菌促进 HFD喂养的ApoE?/?小鼠的AS
为了进一步研究普氏菌在加重AS中的因果作用，作者通过口服强饲法将普氏菌单定植到 HFD喂养的ApoE?/?小鼠中，使用qRT-PCR 证实HFD组中普氏菌的成功定植，并发现接受普氏菌定植的小鼠表现出更严重的AS表型，表现为体重增加，主动脉斑块病变面积增强，炎症细胞因子水平升高，血浆TMAO水平增加，这些结果共同表明普氏菌在HFD诱导的AS发病机制中发挥着重要作用。

5、长时间灌胃普氏菌会破坏 PU对HFD喂养的ApoE?/?小鼠AS的有益作用
为了评估普氏菌作为PU干预治疗AS的靶点的重要性，作者研究了普氏菌对抗PU缓解AS的能力，发现在普氏菌定植后，PU对AS的有益作用发生了逆转，表现为体重增加，主动脉斑块病变扩大，炎症细胞因子升高。这些发现表明普氏菌的存在可能会削弱PU减轻AS症状的有效性。

6、PU抑制普氏菌并降低颈动脉斑块患者血浆TMAO水平
为了探讨临床环境中普氏菌、TMAO水平与颈动脉粥样硬化斑块形成之间的潜在相关性，作者对高脂血症患者的颈动脉评分、普氏菌表达和TMAO水平进行了相关性分析，发现有颈动脉粥样硬化斑块的患者粪便样本中普氏菌的表达较高，且血浆TMAO水平显著升高。重要的是，颈动脉斑块评分与普氏菌表达和TMAO水平呈正相关，为普氏菌及其TMA产生参与AS的发展提供了临床证据。进一步招募24名被诊断患有颈动脉斑块的个体每天口服PU持续1周，发现普氏菌丰度减少，血浆 TMAO 水平降低。总之，这些发现证实了PU对AS的有益作用和对普氏菌的抑制作用之间的潜在联系。

总结
本研究确定普氏菌是一种重要的细菌物种，它通过促进小鼠和人类体内 TMAO 的积累而加重 AS。 PU 的干预已显示出通过抑制普氏菌来降低 TMAO 水平的良好效果，为临床环境中微生物靶向治疗 AS 提供了宝贵的机会。

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