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桃核承气汤激活Nrf2抑制铁死亡改善脓毒症所致心功能障碍

城头变幻大王骑

2024/09/18

中药/天然药检测

脓毒症诱发的心功能障碍（SICD）是脓毒症的一种严重并发症，铁死亡与脓毒症引起的心功能障碍相关。铁死亡诱导剂RSL3直接靶向GPX4并触发铁死亡，铁螯合剂已被证明可有效抑制铁死亡，从而提供对SICD的保护。桃核承气汤（THCQD）是一种经典的中药配方，具有多种有益的药理作用，然而THCQD对SICD治疗的潜在影响尚不清楚。

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1、THCQD对clp诱导的小鼠心功能障碍有保护作用

作者首先构建了CLP（盲肠结扎和穿刺）诱导的脓毒症模型，发现THCQD治疗组存活率更高，接着采用超声心动图评价小鼠心功能，H&E染色评价病理损伤，ELSIA检测血清cTnT、CK-MB和LDH水平，均发现THCQD治疗改善脓毒症引起的心脏损伤。

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图1 THCQD对clp诱导的小鼠心功能障碍有保护作用

2、THCQD抑制心肌铁死亡和全身炎症

铁死亡与氧化应激密切相关，在脓毒症的发展中起着至关重要的作用。作者发现THCQD治疗后心脏组织中ROS的生成减少，脂质过氧化减少，降低MDA含量，恢复GSH水平，降低CLP组中观察到的总铁离子和亚铁离子的升高，抑制TFR1的表达，促进GPX4的上调。此外，CLP组血清炎症因子水平升高，而THCQD降低炎症因子水平。结果表明THCQD通过抑制心肌铁死亡和抑制全身炎症，对脓毒症小鼠具有心脏保护作用。

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图2 THCQD抑制心肌铁死亡和全身炎症

3、THCQD的成分分析及THCQD治疗SICD的关键靶点确定

接着作者对THCQD的成分进行了解析，通过HPLC-Q-Exactive-MC鉴定出THCQD的主要成分为有机酸类、黄酮类、三萜类、皂苷类和脂肪酸等72种化合物。通过网络药理学分析确定了49个靶点，PPI分析确定了关键靶点Nrf2。CETSA实验证实THCQD增强了实验样品中Nrf2蛋白的稳定性，表明Nrf2可能是THCQD保护SICD的主要靶点。

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图3 THCQD的成分分析及THCQD治疗SICD的关键靶点确定

4、THCQD在体内激活Nrf2信号通路

为了评估Nrf2是否是THCQD的药理靶点，我们进行了体内实验。免疫荧光显示THCQD处理的脓毒症小鼠中观察到更强的Nrf2信号，Western blot分析显示与CLP组相比，THCQD处理的小鼠中Nrf2蛋白水平及其下游靶标NQO1和HO-1水平显著上调。结果表明THCQD减轻SICD的机制与Nrf2有关。

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图4 THCQD在体内激活Nrf2信号通路

5、THCQD激活Nrf2减轻rsl3诱导的铁死亡

为了研究THCQD抗铁死亡的药理机制，作者分别用THCQD和不加THCQD治疗rsl3刺激的nrcm。发现THCQD显示出减少rsl3诱导的细胞死亡。THCQD组线粒体形态有明显改善，与铁死亡抑制剂fer1表现出相似的作用。此外，THCQD处理降低了RSL3刺激的nrcm中的ROS水平，降低了细胞内Fe2+含量，增加线粒体膜电位MMP水平。

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图5 THCQD可体外减轻rsl3诱导的铁死亡

作者进一步检测了铁死亡标志物的蛋白表达和Nrf2信号通路。Western blot分析显示，与对照组相比，RSL3组TfR1表达显著上调，GPX4表达同时下调，而THCQD治疗导致TfR1下调，并伴有GPX4、Nrf2及其下游靶点HO-1和NQO1的上调。

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图6 THCQD调节心肌细胞Nrf2信号通路

6、抑制Nrf2减轻THCQD对铁死亡的抑制作用

利用Nrf2抑制剂ML385发现，THCQD有效增强了RSL3诱导的NRCMs的细胞活力，而ML385处理后，保护作用部分减弱。此外，ML385减轻了MDA水平的下降，抵消了THCQD诱导的GSH水平的升高，同样，THCQD对细胞内ROS水平、Fe2+含量和MMP的抑制作用被ML385逆转，相关蛋白（TfR1蛋白，GPX4、Nrf2及其下游靶点）的变化被ML385处理逆转，表明Nrf2信号通路在介导THCQD对铁死亡的保护作用中起着重要作用。

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图7 抑制Nrf2减轻THCQD对铁死亡的抑制作用

7、Nrf2缺乏抑制THCQD对SICD的保护作用

最后，作者利用Nrf2+/+和Nrf2+/-小鼠研究THCQD对SICD的保护作用与Nrf2的关系，发现在Nrf2+/-小鼠中，THCQD对心肌组织的保护作用减弱。同样，THCQD有效降低血清cTnT和CK-MB水平，以及激活GPX4蛋白表达的能力在Nrf2敲除后被逆转。这些结果验证了THCQD通过Nrf2对SICD发挥保护作用。

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图8 Nrf2缺乏抑制THCQD对SICD的保护作用

总结

该研究证明了THCQD对脓毒症心肌保护作用，作为一种靶向Nrf2的配方，THCQD可减轻铁超载、氧化应激和炎症，从而为THCQD作为一种有前景的SICD治疗策略的药理潜力提供了有价值的见解。

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xiahuanihao

第1楼2024/09/18

桃核作用很大呀！

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