【转帖】美国批准的第一个植物药注册申请

CDER对植物药申请的审评
为保证《植物药新药指南》执行标准的一致性，CDER于2003年2月组建了植物药审评组（Botanical Review Team，BRT）。BRT向新药审评各科室提供专业意见、确保植物药指南与相关政策解释与执行的一致性、综合对植物药申请审评的经验，整理编篡植物药申请统计数据并将其递交给FDA管理层。此外，BRT与FDA其他办公室及中心、以及其他与公共卫生有关的政府部门（对植物产品药用方面负有责任和有兴趣）共同分享生药学的专业意见（BRT审评范围定义如下）和监管经验。BRT在解释法规方面也向植物药申请者提供帮助，以有利于申请者与FDA良好地沟通（信息查询网站http://www.fda.gov/cder/Offices/ODE%5FV%5FBRT）。
植物药申请与非植物药一样需要化学、药理、毒理、临床药理、临床和统计学的评价。植物药还需要经BRT审评，包括药用植物的生物学领域（相关物种的鉴定与可能的误用）、植物药的药理学（较早文献与新近研究中发现的活性与毒性）以及植物药的以往人用经验（过去临床使用与当前状况的相关性）。
BRT审评的目的是提供植物药的历史背景、协助临床审评科室更好地理解产品，并查找申请中没有递交的、可能与新用法有关的信息。《植物药政策与程序手册》[7]与《植物药新药指南》[1]相似，主要用于IND安全性审评。随着一些植物IND研究的深入，更多与NDA批准相关的问题会逐渐显露出来。例如，如何保证上市后批次的治疗一致性是植物药新药需要关注的特殊问题之一。
作为天然复杂混合物，植物药批次间的差异不可避免。上市后批次的治疗一致性不能和非植物药一样仅依赖于CMC，可能需要其他非CMC数据的支持。需要用新的思路方法来解决这个对植物药审评具有挑战性的问题（见下）。

Veregen：来自于首个植物药NDA的经验
首个获得NDA批准的植物药Veregen，是治疗外生殖器和肛周疣的局部外用药，为单一植物（茶）单一部位（叶）的提取物。原药材的确定名称为sinecatechins, 其各来源于中国绿茶的拉丁名（Camellia sinensis）及其主要化学成分（catechins）。与许多用于替代医学的植物产品和某些开发中的植物药相比，它是一个相对简单的植物产品。作为一个来源于单一植物单一部位的天然混合物，Veregen不被认为是一个复方药物，也不需要依从FDA对于复方药物的法则（为解决多种植物的复方植物药问题，FDA正在修订该政策）。然而，该NDA提出许多挑战性的问题，它的批准对于植物新药开发是一个重要的里程碑，为FDA和制药行业提供了有价值的经验。FDA各科室关于该药的NDA审评报告参见FDA网站（http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ drugsatfda）。
茶的植物生物学 FDA要求对用于临床研究的Veregen所有栽培品种做鉴别，以后用于生产各批次的原料药要限于相同的栽培品种。此外，用于未来药物生产的茶叶应来自于与临床试验所用原药材相同的茶场。今后任何变更要求，无论是栽培品种或茶场，均应在实施变更前向FDA递交变更申请并需获得批准。这些控制方法有助于在原药材和原料药减少化学成分的波动性。
化学、生产和控制 与非植物药相比，植物药的质量控制更为复杂，工艺和规格的改变对于临床疗效的影响可能难以说明。在现有技术许可的前提下，植物药的质量标准尽可能地严格和完善。但如上所述，植物药的控制难以像纯化药那么精确。在缺少化学质量和临床疗效关联数据的情况下，只能以临床试验使用的原料药数据确定标准范围。即便如此，控制每种主要和次要儿茶酚（而非只控制总儿茶酚）、以及严格控制高效液相色谱（HPLC）未知成分峰值都很重要。这些已知与未知物的质量标准问题都在NDA审评中审慎地考虑了。由于这些方法有助于确保上市后批次的治疗一致性，因此上市后有关这些方法的任何变更必须先经FDA批准。
以往绿茶的使用经验 虽然有大量与绿茶相关的研究文献，但这些文献不足为其临床疗效提供确实的依据。因为以往绿茶剂型（多口服）和临床试验与Veregen不同，所以以往文献与Veregen的NDA关联不大。
根据人类大量饮用绿茶的经验判断，每天大量饮用绿茶摄入的茶多酚剂量（10克茶叶或接近1克茶多酚）看来是安全的[16，17]。但已知饮用浓茶可引起胃肠道不适症状，而且作为膳食补充剂销售、用于减肥的绿茶提取物可引起相关的严重不良事件[18-20]。但这些报告并不会对Veregen的NDA造成影响，因为它是低浓度的局部外用制剂（每天0.1克茶多酚）。Veregen通过局部外用全身吸收很少，大致相当于相同口服剂量的三十分之一。临床应用和疗程也与作为膳食补充剂不同。申办者对该产品进行了完整的非临床毒性研究，也没有观察到安全性问题。
总之，植物学审评组得出结论，除饮用茶的历史提供的佐证外，以往使用绿茶的经验与Veregen使用的安全性和有效性关系很小。

临床研究 在支持上市批准的临床资料方面，对于植物药的监管要求和非植物药没有区别。除了关注上市后批次的一致性外（见后），Veregen的临床开发研究没有涉及关于植物药的特殊问题。使用完全清除疣作为主要终点对该药清除外生殖器和肛周疣的有效性进行研究，而且在美国及其他国家进行的、常规设计的（随机、安慰剂对照和多中心）两个试验中都显示了有效性（ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda ）。整体应答率见表1。

上市批次的治疗一致性 在批准该NDA时，FDA基于以下考虑来确保商业批次的治疗一致性：首先，Veregen是一个相对简单的、由一类被充分研究的化合物（茶多酚）组成的植物提取物；其次，通过限定上市批次仅用原始申请使用的栽培品种以及茶场，使得原药材质量的变异最小化；第三，要求并实施严格的CMC方法以确保提取物中的成分与临床研究使用的批次相当；第四，两个浓度的产品在临床应答上无明显差别（10%和15%；见表1. 临床研究的有效性结果），提示剂量效应曲线平坦，并且未知成分的微小变化对于治疗效果的影响可能不重要。
通过这些方式，FDA可以确保Veregen将来上市批次的治疗一致性。当申办者在栽培品种和/或茶场变更时，其他证据（如正文所示；见“植物药作为易变的复杂混合物”）需要考虑，例如临床相关的生物鉴定。然而，这些对批准新药申请是不必须的。
由于10%与15%浓度Veregen的临床有效性显示没有差别，人们就会产生一个问题，即是否标准的下限可以放宽。BRT认为这不必要，因为Veregen的平坦剂量效应关系提供了这样的保证，即植物药成分中通常不能被测量的成分的变化和成分的不确定性（除了用色谱峰值来控制）对于临床疗效不是至关重要的。但是不能因此而认为可以更改产品主要的CMC 标准，后者对于确保质量和治疗效果的一致性非常重要。
为植物药选择恰当的、规范的或通用名称也是一项挑战，特别是当它包括一种以上的植物时。理想情况下，植物药的通用名不仅应区分植物的种属和品种，还应表明各种特殊的种植和生产工艺。在一个言简意赅的名称中把这些特点都包括在内，通常并不容易。
植物药IND申请的分析
在90年代初期之前，递交给FDA的植物药IND不足10个。九十年代中期，当FDA酝酿《植物药新药指南》时，人们对开发植物药的兴趣逐步上升。递交IND的数量呈逐年递增的趋势，1990-1998年5-10个/年快速增长至1999-2002年22个/年，以及2003-2007年近40个/年（表2）。

1999年到2007年，CDER接受到的IND和pre-IND按适应症分类见图1。在这些适应症分类中，肿瘤及其相关疾患受到较多的关注。其次是炎症和疼痛、内分泌和代谢性疾病、病毒感染以及皮肤病与牙科适应症。这些资料表明，植物药深入的临床研究引起人们浓厚的兴趣，并且主要集中于对新治疗有明确医疗需求的适应症（例如，肿瘤、炎性疾病和病毒感染）。


在此期间递交的282个pre-IND和IND中，仅36%是多种植物的复方植物药。在282个申请中，113（40%）个申请由商业性申办者递交。其余的169（60%）个是学术研究者提交的，大部分开展的是小规模的概念验证性研究，并无意将其商品化。尽管多数研究者在递交申请时得到了生产商的支持，但是许多生产商不愿意直接参与产品的申报。没有来自于生产商的详细CMC信息，FDA通常很难评估产品的质量和安全性。
多数植物药申请者未被要求提供非临床毒性研究来支持最初人体研究。而采用如《植物药新药指南》[1]中所提出的，根据文献和参考书中记载的以前人类使用经验（包括以前的临床研究、替代医学或作为膳食补充剂新近上市的植物成分的使用历史）来进行初期临床研究的安全性评估。
尽管法规并不要求在申报IND前向FDA咨询，但申办者可从与审评部门的初期讨论中获得益处。在多数情况下，植物药的IND都准备得充足，其中87%申请的初期临床试验在首次审评通过或经申办者根据FDA意见修改后都被许可进入临床试验。
在最近9年中递交的225个IND中，其中37个（13%）的临床研究由于一个或多个不可能解决的严重安全问题而被阻止进入临床研究。它们或是被申办者撤回或是仍被阻止进行临床研究。导致未进入临床研究的常见严重问题包括以往人类使用经验和/或已有的动物毒性数据不足以支持临床研究的安全性；植物原药材、原料药或植物药制品有严重缺陷；植物药产品中潜在有毒成分未经动物试验充分地研究来说明其毒性是可以被接受的；与质量控制有关的问题，如因污染或掺假而造成严重影响；临床试验的设计欠佳，如不充分的对照、没有人类临床经验或动物资料支持的长疗程、以及没有恰当地定义研究受试者。

特有的监管问题
植物药产品区别于高度纯化或合成药品的特点，包括可变的复杂混合物、多种植物的组合、以往广泛的人类使用经验，以及其作为药品批准前，已经以膳食补充剂的方式在市场上存在。
植物性药材作为可变的复杂混合物 单一植物的植物药也是含有许多化学实体的复杂混合物，多种植物更加复杂。即便是已被广泛研究的植物，也只分离并鉴别了其中一小部分成分。即使是来源于单一植物的植物药，鉴定植物药中每一个成分依然是很艰巨的任务。因此，即使在最好的情况下，植物药的化学成分也不完全明确，且所有活性成分也不完全清楚。这些产品的浓度和效价都难以确定，从而增加了CMC控制和临床药理学研究的难度。
由于植物药通常不是高度纯化的，痕量重金属污染、农药残留以及致病微生物是质量的主要关注点。对于这些杂质的控制比在高纯化化学药中更为复杂。此外，由于植物药的生物学属性，保持其稳定性也有一定困难。
植物的生长及成分受到土壤、气候、季节变化、地理位置以及其他耕作行为的影响，由此引起的原药材与原料药批次间的不一致性是众所周知的问题。生产者可以通过应用《植物药新药指南》中的要点，以及遵循药用植物种植与采集质量管理规范，达到对植物原药材的充分质量控制（例如参考文献8）。栽培后加工方法的改变及其对于治疗效果的潜在影响，可进一步使植物药材的质量问题复杂化。例如，按照古老方法对某些中药进行处理，可以减低它们的毒性[9]。根据这些理由，FDA要求所有的植物药产品不仅控制原料药和最终的药品，还要对原药材及其加工过程进行详尽说明。
尽管植物药材的质量控制比高纯化药物更为复杂，但合理的质量保证还是可能的，而且必须实施。质量控制的有效方法包括：控制种植中的原药材、“指纹图谱”、进行标志化合物的色谱分析并尝试应用临床相关的生物活性测定以量化其作用（更为详细的建议见参考文献1）。高度纯化药物要求在分子水平程度上保证批次间的一致性，但这些要求对于许多植物药可能很难达到，因此使用多种分析技术的综合评估有可能为植物药提供质量控制的必需要求。植物药批准的关键问题在于将来上市的批次是否与已经通过临床试验的批次所观察到的疗效相同。植物药的活性成分不完全清楚，而且有相当的成分是未知物，这对植物药是尤其困难的问题。最近EMEA的指南中[10]，对复方草药和传统医学产品质量方面的建议与FDA现在的想法一致。我们建议用如下几种方式来应对上述复杂情况。
首先，生产者应力求用严格的CMC进行质量监控。如果全部或大部分成分可以鉴别，即便没有临床相关的生物活性测定（见后），与小分子药物相似的严格CMC标准可以充分确保未来植物药批次的治疗一致性。然而，对于许多活性成分不确定的植物药，将成分的指标范围缩小到能确保疗效一致性的程度仍有一定的难度。
第二，应采用临床适应症治疗相关的生物活性测定。对于有多种可能活性成分的植物药，生物活性的测定能够作为质量控制的方法来协助以后的质量控制。
第三，临床量效关系数据是必须的。如果临床效果对剂量不敏感（平坦的剂量效应关系），那么，CMC标准中质量可接受的变化范围以及其他人为不能控制的未知物将不是重要问题。
第四，申办者应在三期临床试验时对多批次植物药进行检验。这样的临床试验能够检验不同批次间临床有效性和安全性的差异（在可接受的质量标准范围内），理念上与多中心临床试验相似。 如果能够观察到“批次与治疗”无关（即治疗效应不会受到批次间变化的影响），则不必证明每一批次都有显著的治疗效果。该方法可以帮助产品上市后的批次设定恰当的CMC标准。特别是在缺乏临床相关生物活性测定时更为有意义。
最后，可以考虑上市后确证性研究。当上述方法都不能为未来上市产品批次的治疗一致性提供必需的保证，特别是当原药材的来源和/或生产工艺在批准后显著变更时，必须重新进行临床试验以确证有效性。能否采取这种方式（即药品审评机构是否可以考虑在批准上市的同时，要求申办者开展上市后再确证性临床研究，译者加）进行取决于临床适应症、需要进行的临床研究类型（安慰剂对照或多批次的比较）以及各种其他因素。
并非每个植物药都必须实施上述所有方法，但通常采用其中的一种和几种。来自任何一种方式的证据都应联系其他相关数据来从整体角度考虑。例如，在有非CMC数据有力保证的情况下，对于CMC的要求可以因此而调整。还有，在化学质量控制不够充分的情况下，这种方法有助于确保临床有效性和安全性。
天然化合物的易变性和复杂性，使得在多数情况下建立植物药的“等效性”定义，以及证明两个“相似”产品药理作用相同，或在治疗上可以相互替换非常困难。与高度纯化药物不同，植物药中的活性化合物通常不确定，并且天然混合物中的许多未知化合物可能有潜在的活性。因此，如何制定可被接受的植物药新药的仿制药品标准是技术上的挑战。