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藤青泡腾片成型工艺研究

我是风儿

2020/09/24
鹤壁农检联合队

私聊

化学药检测

藤青泡腾片成型工艺研究

为了提高产品疗效，质量的稳定性，将复方提取液制成泡腾片，通过摸索性试验，用崩解速度、发泡数量、pH值以及口感为评价标准，筛选稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂的种类，确定各自用量，探索藤青泡腾片最佳组方及配比。

仪器与试药

（1）实验仪器

常压恒温干燥箱 XMTD-822	上海精宏实验设备有限公司
单冲压片机 TDP-1.5	上海超亿制药机械设备有限公司

（2）实验试药

柠檬酸 (AR)	国药集团化学试剂有限公司
无水乙醇 (AR)	国药集团化学试剂有限公司
酒石酸 (AR)	国药集团化学试剂有限公司
碳酸氢钠 (AR)	国药集团化学试剂有限公司
碳酸钠 (AR)	国药集团化学试剂有限公司
无水乳糖	Aladdin Industrial Inc
聚乙烯吡咯烷酮K30	上海展云化工有限公司
甘草甜素（食用级）	陕西帕尼尔生物科技有限公司
甜菊糖苷（食用级）	南通华康甜菊糖有限公司
阿斯巴甜（食用级）	Aladdin Industrial Inc
硬脂酸镁	国药集团化学试剂有限公司
PEG6000	国药集团化学试剂有限公司

成型工艺处方的筛选

崩解剂的筛选与优化

（1）崩解剂的种类筛选

按表9中的组份进行制软材，压片，崩解实验，以筛选崩解剂种类。

表9不同种类崩解剂的制剂考察

样品	稠浸膏(g)	酸材(g)	碱材(g)	结果
1	2	柠檬酸1.1	碳酸钠0.9	易吸湿，气泡多，崩解快
2	2	柠檬酸1.1	碳酸氢钠0.9	易吸湿，气泡量适中，崩解快
3	2	酒石酸1.1	碳酸钠0.9	较不吸湿，气泡多，崩解快
4	2	酒石酸1.1	碳酸氢钠0.9	较不吸湿，气泡量适中，崩解快

结果表明，样品4的效果较好。

（2）崩解剂的用量优化

为了获得崩解剂的最佳用量，以表9中样品4为基础，查阅相应文献崩解剂的用量大多在20%-40%，酸碱比例在1:1-1.2:1之间，故设计表10，不同崩解剂的用量及酸碱比例，根据片剂的崩解速度，得到最佳用量及酸碱比例。

表10崩解剂的用量及酸碱比例优化

样品	崩解剂占片重比例(%)	酸碱比例	崩解时间（s）	结果
5	20	1:1	55	泡量适中，部分颗粒不崩解
6	20	1.2:1	50	泡量适中，崩解较完全
7	30	1:1	49	气泡较多，部分颗粒不崩解
8	30	1.2:1	47	气泡较多，崩解较完全
9	40	1:1	47	气泡多，部分颗粒不崩解
10	40	1.2:1	45	气泡多，崩解较完全

由上表可知，崩解剂中酸微过量时崩解完全，比例为1.2:1时较好；当崩解剂在片重中的比例增加时，崩解时间减小，但变化幅度较小，且崩解剂比例增加时，溶液的pH值减小，对胃伤害较大，故选用崩解剂占片重比例20%，酸碱比例为1.2:1为最宜。

稀释剂的选择

由于泡腾片溶解以后溶液应该澄清，因此稀释剂应能溶于水的，本实验主要考虑可溶性淀粉、乳糖、糖粉，由于藤青泡腾片的提取液味较苦，加入糖粉后，挤压制粒比较困难，乳糖易过筛制粒，可压性强，故选用乳糖作为稀释剂。

粘合剂的选择

常用的粘合剂有乙醇、淀粉浆、PVP。本实验分别用无水乙醇、10%淀粉浆、5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液作为粘合剂，分别与酸材、碱材混匀，过20目筛挤压制粒，60℃干燥30min，压片。乙醇作为粘合剂，干燥以后颗粒较散，细分较多，流动性较差，片重差异较大，淀粉浆粘合性较差，压片时容易出现松片，聚乙烯吡咯烷酮K30颗粒不易结块，崩解良好，故选聚乙烯吡咯烷酮K30作粘合剂。

润滑剂的选择

湿法制粒时，在压片前通常需要加入适当的润滑剂，以改善颗粒的流动性，使片重均匀，片剂外表光滑。本实验对硬脂酸镁、聚乙二醇6000进行对比试验，根据休止角与堆积密度的大小，比较两者对颗粒流动性的影响。

3.2.4.1休止角的测定

用固定圆锥底法进行测量，把漏斗固定于铁架台上，下方放置一张滤纸，漏斗下端出口垂直于滤纸表面且对准圆心，调节高度约4cm，把加入润滑剂的药物颗粒从上口倒入漏斗中，直到铺满整张滤纸为止，测量圆锥的高度，如图3，计算休止角：atgθ= h/r，平行测定3次，结果见表11.

图3 流动角测定装置

堆积密度的测定

取一只20 ml量筒，洗净，干燥，称重，将颗粒从距瓶口正上方约5cm处流下，直至量筒内颗粒堆积至20 ml刻度处，称量出量筒总重量，求得颗粒重量，平行测3次，取平均值，根据重量与体积计算堆积密度，结果见表11.

表11润滑剂对颗粒流动性影响考察

样品	药物颗粒量(g)	硬脂酸镁（g）	PEG6000(g)	休止角(℃)	堆积密度(g/cm3)
11	50	0	0	37.6	0.53
12	50	2	0	27.9	0.60
13	50	0	2	28.1	0.59

由上表堆积密度可知，加入润滑剂以后，粉体的堆积度明显增大，即粉体的流动性、填充性得到改善，压片过程中可减小片重差异，同时减小粉体间的孔隙率，增强可压性；而休止角方面，在没有加任何润滑剂的时候，休止角大，流动性不好，且压片后表面粗糙无光泽，不符合生产要求，加入硬脂酸镁、PEG6000后，流动性得到提高，片重差异减小，片剂表面光滑，但硬脂酸镁崩解后在溶液表面形成一层薄膜，有浑浊感，故以聚乙二醇6000作为润滑剂。在实验过程中发现，在相同重量的颗粒中，随着加入润滑剂的增加，片剂表面变光滑，但崩解时间也相应延长，实验表明，当用量为2%时，表面光滑，崩解性能良好。

矫味剂的选择

矫味剂种类选择

由于藤青泡腾片提取液的苦味较强，需采用合适的矫味剂进行矫正。本实验中，主要考察了蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷以及甘草甜素对苦味的改善情况，结果表明，蔗糖由于甜度小，制剂过程中加入量大，不符合生产要求；阿斯巴甜甜度较大，但加入后药物变硬结块，难以挤压制粒；甜菊糖苷，甜度大，服用后涩味明显，不宜作为矫味剂，甘草甜素甜度大，服用后喉间有回甘，且藤青泡腾片原料药中含有甘草，故选用甘草甜素作为矫味剂。

矫味剂用量优化

甘草甜素甜度较大，且个人口感差异较大，因此在矫味剂限量范围内，设计添加量为0.45%，0.90%，1.80%三个梯度甜度的藤青泡腾片，在人群中进行口感调查，以0-10分进行评价，口感满意度越好，分值越高，最后求平均得分，获得最受大众接受甜度。结果见表12.

表12不同甜度口感满意度调查结果（n=16）

样品	矫味剂添加量	总得分	平均得分	备注
14	0.45%	87	5.44	苦味强烈
15	0.90%	107	6.69	酸味较明显
16	1.80%	115	7.19	酸度适宜，无苦涩感

由上表可知，在甘草甜素加入量较少时，药物提取液的苦味较明显，随添加量增加，苦味被覆盖，酒石酸的味道明显，当加入量为1.8%时，口感满意。

藤青泡腾片成型工艺路线

藤青泡腾片处方工艺

(1)处方：

藤茶	60.0g
葛花	30.0g
青果	20.0g
甘草	12.0g
酒石酸	42.5g
碳酸氢钠(外加)	30.6g
乳糖	247.0g
甘草甜素	8.5g
PEG6000(外加)	9.0g
5%PVP	适量

共制成泡腾片（0.45g/片） 1000片

(2)制备工艺:将藤茶、葛花、青果、甘草加水煎煮三次，每次30分钟，分次滤过，合并滤液，浓缩成流浸膏，放冷，加乙醇适量，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，备用。加入酒石酸、乳糖、甘草甜素，混匀，以5%PVP乙醇溶液为粘合剂，制粒，干燥，整粒，加入PEG6000和碳酸氢钠，混匀，压制成1000片，即得。

小结与讨论

通过对泡腾片组方及配比的探讨，最终得到最适配方为：崩解剂15.7%，酒石酸与碳酸氢钠比例1.2:1，稀释剂乳糖53.2%，粘合剂PEG6000 1.9%，矫味剂甘草甜素1.8%，PVP适量，按3.4项下的制备工艺进行制备。实验过程中发现，由于黄酮会与碱性崩解剂碳酸氢钠发生化学反应，所制的颗粒颜色变深，导致酸碱软材颜色不一致，压片后出现花斑，因此碳酸氢钠采用外加法，即在压片前加入、混合后压片；由于浸膏中含有部分多糖，解热条件下粘度增加，干燥过程中温度不宜过高；润滑剂的用量需适量，过少表面粗糙，片重差异较大，过多会导致崩解迟缓；本实验过程中，用单冲压片机进行压片，使前需进行试压，调整好进样量、压力后在进行压片，以免出现顶车现象，损坏电机，手动压片时尽量转动速度均匀；由于空气湿度、温度对泡腾片的影响较大，整个生产过程，相对湿度不宜超过45%，温度在15℃-25℃为宜。

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