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【金秋计划】连翘苷及其代谢物通过靶向PLCβ3抑制血小板活化治疗肺栓塞

城头变幻大王骑

2024/09/02

中药/天然药检测

背景

血栓形成是各种心血管疾病发展的主要因素，如冠心病、中风和栓塞等常见的临床疾病。炎症反应、内皮细胞损伤和细胞因子释放诱导的血小板过度活化和聚集是血栓形成的关键因素。因此，抗血小板药物已成为预防和治疗血栓性疾病的一线药物，如阿司匹林(Asp)、氯吡格雷等；然而，不良事件的频繁发生是这些药物使用的一个主要问题。

连翘(LQ)是一种有文献记载的传统中药，以其解毒和清热的特性而闻名。临床上，含有LQ的化合物被广泛用于治疗血栓性疾病，表明它可能具有抗血栓作用。然而，其确切的作用机制尚不清楚。

目的

该研究旨在验证LQ的抗血栓作用，并通过多种生物学方法进一步探讨其抗血栓作用的物质基础和作用机制。

方法

建立肾上腺素-胶原-凝血素诱导的急性肺栓塞（APE）小鼠模型，研究LQ对血栓形成的影响。建立了基于抑制血小板聚集和Ca2+拮抗作用的UPLC/Q/TOF-MS筛选鉴定体系，以确定LQ抑制血小板活化的药理学成分。

利用化学蛋白质组学方法研究了活性成分对血小板活化的抑制作用，并确定了活性成分对血小板活化的抑制作用靶点。进一步，基于靶蛋白的结构和功能，采用多学科方法分析活性成分与靶蛋白结合的分子机制，评估活性成分对靶蛋白下游信号通路的影响。

结果

LQ对APE模型小鼠有明显的抗凝作用。连翘苷和连翘脂素是LQ的抗血小板活性成分。PLC- β3被认为是抑制连翘苷及其代谢物活化血小板的靶点。其作用机制是通过非共价靶向PLCβ3的ASN260，阻断PLCβ3与Gαq的结合，从而抑制下游的Gαq-PLCβ3-Ca2+信号通路，有效阻碍血小板活化，从而起到抗凝作用。

结论

该研究不仅首次提出并验证了LQ的抗血栓作用，而且发现连翘苷和连翘脂素是LQ发挥抗血栓活性的主要药理物质，揭示了其通过直接靶向抑制PLCβ3活性发挥抗血小板活性的新机制。这些发现极大地促进了对连翘苷治疗潜力的认识，并为新的抗血小板药物的发现和开发提供了重要的线索。

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