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【金秋计划】益气化瘀解毒汤通过AKT/GSK3β/NRF2/GPX4轴诱导顺铂耐药胃癌铁死亡
城头变幻大王骑
2024/09/05
私聊
中药/天然药检测
胃癌
(GC)化疗耐药
是胃癌治疗中普遍存在的挑战。
益气化瘀解毒汤(YJD)
是全国名中医刘沈林教授根据其在治疗GC方面的广泛专业知识制定的。该方以归芍六君子汤加减,功可
补气健脾以扶正,化瘀解毒以祛邪
,对胃癌患者具有延长生存期的作用。既往研究表明,YJD还能抑制GC的耐药。然而,YJD实现这一目标的确切机制仍未完全解释。
研究
顺铂耐药GC
的
代谢差异特征
,探讨YJD是否可以针对这些差异抑制GC的耐药。
通过
代谢组学分析
,鉴定顺铂耐药GC细胞与亲本GC细胞之间的代谢差异,以及YJD干预对顺铂耐药GC细胞的代谢改变。通过测定活性氧(ROS)水平、丙二醛(MDA)水平、铁离子水平、还原性谷胱甘肽(GSH)与氧化性谷胱甘肽(GSSG)比例以及线粒体形态改变来评估YJD对铁死亡刺激的影响。采用Western blotting和定量实时聚合酶链反应(Q-
PCR
),通过GPX4和NRF2过表达模型,以及AKT激活剂SC79,验证
YJD引发铁死亡的机制
。使用裸鼠异种移植模型进行体内验证。
结果
顺铂耐药GC表现出
GSH/GPX4代谢
的改变,YJD治疗后,顺铂耐药GC细胞的死亡模式显著增强。铁死亡生物标志物,包括ROS、MDA、铁离子、GSH/GSSG比率和线粒体形态,在YJD干预下发生了显著变化。机制实验表明,YJD抑制
AKT/GSK3β通路
的磷酸化级联活性,从而降低NRF2的表达。
GPX4是参与谷胱甘肽代谢的关键酶
,其水平降低,促进顺铂耐药GC中铁死亡的诱导。
结论
该研究首次通过代谢组学分析揭示了
顺铂耐药胃
癌细胞
中GSH/GPX4代谢的变化
。
YJD通过AKT/GSK3β/NRF2通路抑制GPX4诱导顺铂耐药GC的铁死亡
,
从而减弱GC的顺铂耐药
。该研究结果确定了顺铂耐药GC的代谢变化,并建立了YJD通过铁死亡调节GC耐药的理论框架。
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