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【金秋计划】化学蛋白组学揭示了雷公藤关键成分诱导肾毒性的靶向分子机理

中药/天然药检测

  • 采用ABPP、蛋白组学以及代谢组学联合策略,揭示雷公藤红素(Celastrol, Cel)直接结合多靶点蛋白,影响能量代谢相关的生物过程,如TCA循环,糖酵解,脂肪酸代谢等途径,诱导线粒体相关的细胞凋亡,最终诱发肾毒性雷公藤红素(Celastrol, Cel)是雷公藤的有效活性成分之一,具有悠久的临床应用历史,在抗类风湿性关节炎、抗肿瘤、抗氧化、神经保护等方面具有显著药效,2007年被Cell评为最具成药潜力的五种天然化合物之一。在基础研究中,Cel的心脏毒性、生殖毒性已被明确,而相关的中成药或者复方在临床应用发生的肾脏损伤事件频发,其具体机制不明,Cel的肾毒性机制亟待阐明

    中国中医科学院王继刚团队长期致力于天然产物的药物靶标及其机制的研究,建立了成熟的天然产物筛选平台。此前已经对雷公藤主要成分展开了广泛的靶向药理研究。例如:基于活性的蛋白质谱(ABPP)通过结合活性探针和蛋白质组学技术,诠释了Cel靶向PRDX家族蛋白发挥抗肝纤维化的药理机制[Acta Pharm Sin B, (2022) 12(5):2300-2314]。此外,其靶向HMGB1发挥抗炎效应[Military Medical Research. (2022) 9(1):22.Journal of Neuroinflammation, (2021) 18(1):174.]。随后证实了Cel与寄生虫中的许多蛋白质(PfSpdsynPfEGF1-α)结合,干扰亚精胺和寄生虫蛋白的从头合成,从而起到抗疟效果[Cell Commun Signal. (2024) Feb 20;22(1):139];可以选择性靶向电压依赖性阴离子通道2VDAC2),诱导肝癌细胞中由ROS介导的铁死亡以及细胞凋亡,而其脂质体在增强其靶向性的同时,还可以降低其毒副作用[ASIAN J PHARM SCI, (2023) Nov;18(6):100874]Cel通过共价结合并差异调节多种共脑核(杏仁核、海马体以及中缝背核)中PDIA3的表达,从而缓解肥胖与抑郁共病表型[Journal of pharmaceutical analysis. 2023. doi:10.1016/j.jpha.2022.12.002]Cel直接靶向神经元表达的发育下调4Nedd4),抑制其与Nrf2之间的相互作用并减少缺血性脑卒中中Nrf2的降解,从而起到神经保护作用[Journal of pharmaceutical analysis. 2024. doi:10.1016/j.jpha.2023.10.002]二、研究思路在此,本研究基于ABPP的化学蛋白质组学和代谢组学,分析并鉴定了Cel在肾脏中的共价结合靶。本研究结果表明,许多Cel靶向蛋白参与了一些重要的生物学活动,特别是线粒体功能。随后,使用细胞热迁移实验CETSA-WBpull down-WB等生物学技术对几种重要的靶蛋白进行验证,并借助代谢组学和蛋白质组学分析,以及其他技术进一步证明了Cel的肾毒性与线粒体功能损伤密切相关Cel可能通过靶向特定蛋白的复杂机制来诱导肾毒性

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  • xiahuanihao

    第1楼2024/09/10

    学习化学蛋白组学。

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