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【金秋计划】丹酚酸抑制YTHDF1改善膳食麸质诱导的肠道炎症
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
乳糜泻(
CD
)是一种慢性炎症和自身免疫性疾病,主要影响小肠,在遗传易感人群中因摄入麸质而发病。迄今为止,唯一有效的治疗方法是终身严格无麸质饮食。然而,难以遵守饮食规定可能会导致并发症,这凸显了辅助疗法尚未得到满足的需求。
作者前期在
Gut
杂志上描述了一种新型
m6A-XPO1-NFκB
通路,该通路在
CD
患者中被激活。具体来说,
YTHDF1 m6A
读取器选择性地结合
XPO1 mRNA
的
5' UTR
并诱导其翻译,从而增加体内和体外肠道细胞中
XPO1
介导的炎症(
Gut 2022;71:68–76.
)。这些发现为针对
m6A
机制蛋白的新治疗方法打开了大门。最近有研究将丹酚酸(
SAC
)描述为
YTHDF1
的选择性抑制剂,可以挽救神经祖细胞中与脆性
X
综合征相关的缺陷。
本研究中,作者使用了之前开发的体外和体内麸质(
PTG
)暴露诱导的肠道炎症模型来测试两种丹酚酸(
SAC
)衍生物(
Y20
和
Y22
)是否可用于改善肠道炎症。结果显示:
在用
YTHDF1
抑制剂处理的细胞中,由胃蛋白酶
-
胰蛋白酶消化的麦胶蛋白(
PTG
)引起的炎症有所减少,表现为在
RNA
和蛋白质水平上减少
XPO1
、
NFκB
和
IL8
(图
1A
、
B
)。
用
PTG
和
SAC
治疗的小鼠表现出的
Xpo1
、
NFκB
和
Mip2a
、
Cxcl5
和
Cxcl1
细胞因子(人类
IL8
的同源物)水平低于仅暴露于
PTG
的小鼠,后者表现出诱发的肠道炎症(图
1C-E
)。
虽然
PTG
治疗显示绒毛高度与隐窝深度比率显著下降(图
1F
、
G
),但与
PTG
治疗的小鼠相比,
Y20
治疗组的小鼠略有恢复(图
1G
),这表明这种抑制剂有助于保护炎症期间的肠道破坏。
Th1
反应相关细胞因子
Ifng
和
Il21
以及
CD45+
上皮内淋巴细胞特异性基因表达在
PTG
治疗的小鼠中也增强,但在
SAC
治疗的小鼠中降低(图
1H
),表明
SAC
治疗后乳糜泻特征性免疫细胞浸润减少。
在新诊断的
CD
患者的肠活检离体模型中,当与抑制剂一起孵育时观察到
XPO1
、
NFκB
和
IL8
的减少(图
1I
、
J
)。
此外,两种丹酚酸(
SAC
)衍生物(
Y20
和
Y22
)在体内模型中均未显示毒性。
所有这些体外、体内和离体结果表明,基于
SAC
的选择性
YTHDF1
抑制剂有助于改善麸质诱导的肠道炎症。
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xiahuanihao
第1楼
2024/09/12
学习中发展前进!
0
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