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【金秋计划】小檗碱靶向IRGM1抑制PI3K/AKT/mTOR通路缓解溃疡性结肠炎
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
黄连(
Coptis chinensis
)数百年来一直用于治疗溃疡和炎症等胃肠道疾病。小檗碱
(
Berberine
,
BBR
)是黄连的主要活性成分,具有多种药理作用,尤其是抗炎作用,使其成为治疗溃疡性结肠炎
(
UC
)的潜在药物。然而,
BBR
对治疗
UC
的具体靶点仍不清楚。
BBR
和黄连提取物可显著缓解小鼠的
UC
,并通过
SILAC-ABPP
技术将
IRGM1
确定为
BBR
的抗炎靶点。机制上,
BBR
通过靶向
IRGM1
阻断
PI3K/AKT/mTOR
通路显著降低炎性细胞因子释放,而
IRGM1
敲低削弱
BBR
对细胞因子表达和通路调控的影响。
Highlight
1
)黄连提取物和
BBR
通过减少炎症和增强肠道屏障蛋白表达显著改善小鼠
UC
;
2
)
SILAC-ABPP
将
IRGM1
确定为
BBR
的抗炎靶点;
3
)
BBR
靶向
IRGM1
抑制
PI3K/AKT/mTOR
通路降低炎症细胞因子;
4
)
IRGM1
敲低削弱
BBR
对细胞因子表达和通路调控的影响
1
、小檗碱结构和实验设计
将小鼠分为以下
7
组,每组
15
只:对照组、模型组、
SASP
(
sulfasalazine
)组、
BBR-L
组、
BBR-M
组、
BBR-H
组和
HLW
(
Coptis chinensis Franch. extract
)组
2
、
BBR
和黄连提取物可缓解小鼠的溃疡性结肠炎
作者评估了各种小鼠的体重、
DAI
、脾脏指数、结肠长度、结肠组织学和
MPO
活性,发现
BBR
和
HLW
治疗均改善了结肠缩短、缓解脾肿大
、肠黏膜屏障损伤、改善组织学评分、炎症细胞浸润、降低了
DSS
诱导的
MPO
活化
3
、
BBR
和黄连提取物治疗可减轻
UC
小鼠炎症和肠道通透性
作者接着研究了结肠组织中炎症细胞因子的表达来研究不同疗法对结肠炎症反应的影响,发现
BBR
和
HLW
治疗显著降低小鼠结肠组织中
IL-1β
、
IL-6
和
TNF-α
表达,恢复
claudin-1
和
occludin
蛋白水平,降低血清
DAO
和
D-LA
水平,表明
BBR
和黄连提取物通过减少炎性细胞因子、保护肠道屏障功能和增强肠道通透性来改善
UC
症状
4
、
BBR
和
BBRP
抑制
NO
释放
为了探索
BBR
的抗炎靶点,作者设计了探针
BBRP
,发现
BBR
及其探针在
3.125
和
12.5μM
之间的浓度下均有效降低
NO
释放,表明探针的可用性(图
4
)。
5
、
SILAC Pull-down
鉴定
IRGM1
为
BBR
靶点
采用
SILAC pull-down
结合质谱来鉴定
BBR
靶蛋白,将
IRGM1
确定为
BBR
靶标,其它符合要求的靶蛋白的
GO
分析显示与炎症调节密切相关,
IRGM1
是干扰素
-γ
反应中的关键因素,
Pull-down+WB
证实了
BBR
与
IRGM1
的结合
6
、
BBR
对不同模型中
IRGM1
表达的影响
作者评估了
LPS
诱导的
RAW264.7
细胞和
UC
小鼠中的
IRGM1
表达,发现
UC
小鼠结肠组织和
LPS
诱导的
RAW264.7
细胞中
IRGM1
表达显著增加,而
BBR
和
HLW
治疗导致这些模型中的
IRGM1
表达降低,表明小檗碱可能通过抑制
IRGM1
介导抗炎作用
7
、
BBR
对炎症水平的影响
前面在动物研究中发现
BBR
降低
UC
小鼠结肠组织中的炎症标志物,作者进一步评估了
BBR
在
LPS
诱导
RAW264.7
细胞炎症中的作用,发现
BBR
治疗后
TNF-α
、
IL-6
和
IL-1β
的表达降低。此外,与
siNC
组相比,
siIRGM1
组
TNF-α
、
IL-6
和
IL-1β
表达降低,表明
IRGM1
参与炎症反应。而与
siIRGM1
相比,
siIRGM1+ BBR
组的
IL-6
和
TNF-α
进一步降低,但无显著统计学差异,结果表明
BBR
可能通过
IRGM1
调节炎症细胞因子的表达
8
、
BBR
对
PI3K/AKT/mTOR
通路的影响
有研究报道
IRGM1
通过
PI3K/AKT/mTOR
通路在免疫反应和自噬调节中起关键作用。作者发现与对照组相比,模型组的
p-PI3K
、
p-AKT
和
p-mTOR
蛋白表达显著增加,而
BBR
治疗显著降低了它们的上调。此外,与
siNC
组相比,
siNC+BBR
组的
p-mTOR
、
p-AKT
和
p-PI3K
蛋白表达显著下降,
siIRGM1
组与
siNC
组相比表达降低。虽然
siIRGM1+BBR
组与
siIRGM1
组相比
p-AKT
和
p-mTOR
进一步降低,但差异并不显著。这些结果表明
BBR
可能通过
IRGM1
影响
p-AKT
和
p-mTOR
蛋白的表达
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xiahuanihao
第1楼
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了解中药材小檗碱!
0
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