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【金秋计划】脱氧穿心莲内酯靶向HDAC1改善血管衰老
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
血管衰老会导致血管功能障碍和血管形态异常,引发心血管疾病。附子(
Fuzi)是一种传统中药,为毛茛科植物乌头
(Aconitum carmichaelii)的子根的加工品,几千多年来一直在临床上广泛使用。然而,附子治疗血管衰老(vascular senescence)的药用成分及其潜在机制尚不清楚。
附子活性成分脱氧穿心莲内酯(DA)在体外和体内减少了衰老生物标志物。
机制上,DA与HDAC1蛋白结合,从而抑制其泛素化降解。
HDAC1的增加降低了H3K4me3水平,降低p21表达,有助于挽救衰老表型。
研究首次对附子治疗血管衰老疾病的潜在化合物、靶点和途径进行了全面分析,结果揭示DA可作为治疗内皮衰老的新疗法的先导药物。
1
、鉴定附子中的治疗血管衰老的潜在化合物
从中医系统药理学(
TCMSP
)数据库中共收集了
65
种来自附子的化合物,根据口服生物利用度和药物相似性筛选获得
10
种生物活性候选化合物进一步分析和验证
通过在
mRNA
水平或蛋白质水平上抑制微血管内皮细胞衰老生物标志物来评估化合物是否具有阳性功能,
DA
被选为候选化合物,进而通过细胞实验证实
DA
处理的细胞可以降低
Ang II
暴露诱导的衰老生物标志物水平升高,改善内皮衰老表型
2
、基于网络药理学的化合物
-
疾病
-
靶点相关性揭示和核心靶点识别
接着作者采用网络药理学方法识别
DA
的可能靶点。使用
Swiss Target Prediction database
获得
192
个靶标,通过
DisGeNET
和
GeneCards
数据库
获得
5029
个血管衰老相关基因,
119
个重叠靶点用于后续研究。蛋白质
-
蛋白质相互作用(
PPI
)网络分析显示
HDAC1
、
CCNB1
、
MAP2K1
、
CDK4
、
MDM2
、
AR
、
mTOR
和
PGR
是中心靶点,分子对接发现
4
种蛋白
HDAC1
、
MDM2
、
CDK4
和
mTOR
显示出与
DA
良好的结合亲和力
3
、
HDAC1
是血管衰老中脱氧穿心莲内酯的靶标
HDAC1
蛋白与
DNA
修复和衰老有关,作者进一步通过
BLI
分析
DA
与
HDAC1
蛋白的结合亲和力,证实
DA
与
HDAC1
的剂量依赖性结合。此外,
Ang II
处理的内皮细胞衰老模型中
HDAC1
蛋白下调,而
DA
显著恢复了
HDAC1
蛋白表达。进一步研究发现
DA
通过抑制其泛素化降解来上调总
HDAC1
。
HDAC1
的缺失通常通过阻碍
Kdm5
基因的表达来阻止
H3K4me3
的去除,作者发现
DA
下调
H3K4me3
的表达,表明
DA
以表观遗传方式逆转衰老
4
、
HDAC1
敲低进一步证实
HDAC1
是主要靶点
接着,作者在
RaEC
细胞中敲低
HDAC1
,发现
HDAC1
导致内皮细胞中衰老相关分泌表型(
SASP
)的增加,此外,
HDAC1
缺乏导致
DA
抗衰老能力消失。结果表明
DA
抑制血管内皮细胞的衰老表型依赖于
HDAC1
5
、
RNA
测序揭示
DA
抑制内皮细胞衰老的机制
为了全面理解
DA
改善
Ang II
诱导的衰老的作用,作者进行了
RNA-seq
,
GO
显示染色体分离显著富集,而
HDAC1
已被公认为在染色体分离中起着至关重要的作用。
KEGG
显示与衰老相关的信号通路,如
p53
,细胞衰老信号通路显著富集。
GSEA
分析显示衰老相关
p53
通路用
DA
处理后显著下调,表明
DA
是一种抗衰老化合物
6
、
DA
抑制分离全血中的衰老生物标志物
离开身体后,外周血中的细胞逐渐衰老或死亡,衰老生物标志物升高。作者发现从尸体中分离血液后,
p16
和
p21
表达显著增加,而当全血用
DA
处理后,
p16
和
p21
的衰老生物标志物降低,表明
DA
在减少衰老生物标志物方面起着至关重要的作用
总结
研究旨在确定中药附子中是否存在可以调节血管衰老表型的有效成分,发现
DA
显著降低衰老生物标志物,并通过基于网络药理学发现和实验发现
DA
靶向
HDAC1
发挥作用。
DA
与
HDAC1
蛋白结合,从而通过泛素化抑制其降解。进而降低了
H3K4me3
水平,降低了
p21
的表达,有助于挽救衰老表型。
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xiahuanihao
第1楼
2024/09/12
深入了解穿心莲!
0
发表回复
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