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【金秋计划】定量药理学在中药研究中的应用
小卡
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
PK-PD
模型在中药领域的应用
不同于成分明确的化学药、生物药,中药成分复杂,具有多成分、多靶点、多用途的作用特点,阐明其物质基础、体内过程、药理效应及其相互关系等研究存在较大的困难。因此,在中医药理论指导下,开展中药
PK-PD
模型研究,用其表达中药及其复方的体内过程,对于阐释中药本质、解释其疗效具有重要作用,设计及优化中药给药方案,促进中药开发及推动其现代化与国际化具有重要意义。研究者就
PK-PD
结合模型在中医药研究领域中的应用进行了有益尝试。
中药单体成分具有化学结构明确、作用机制清晰的特点。其可参照化学药
PK-PD
方法进行研究,即“青蒿素”研发模式。姚媛等
[25]
考察了穿心莲内酯对炎症模型大鼠抗炎作用的
PK-PD
的相关性。结果表明,以
白细胞介素
-6
(
interleukin-6
,
IL-6
)
、
IL-1β
和
肿瘤坏死因子
-α
(
tumornecrosis factor-α
,
TNF-α
)
为药效指标,其浓度与穿心莲内酯的质量浓度存在相关性,穿心莲内酯可通过抑制炎症因子
IL-6
、
IL-1β
和
TNF-α
表达发挥抗炎作用。师少军等
[26]
建立了蝙蝠葛苏林碱(
daurisoline
,
DS
)在犬体内的
PK-PD
作用模型并成功预测
DS
的血浆浓度及其药理效应。发现由于
DS
与受体的亲和力较大,药物由中央室(血液室)到效应室(心肌组织和血管平滑肌组织)平衡过程导致
DS
的效应滞后于血药浓度。该研究为
DS
未来的临床应用提供了依据。任欣怡等
[27]
建立了基于丹酚酸
A
对大鼠血浆中同型半胱氨酸调节作用的
PK-PD
结合模型。发现丹酚酸
A
对总同型半胱氨酸的转疏途径消除作用强于丹参素对总同型半胱氨酸的上升促进作用弱于丹参素。
刘佳丽
[28]
以逍遥散石油醚部位抗抑郁活性指标成分(藁本内酯等
5
个挥发性成分)为
PK
指标,以去甲肾上腺素和
5-
羟色胺为
PD
指标,使用软件拟合血药浓度和神经递质的变化量,成功建立了
PK-PD
模型,药效动力学模型符合抑制效应
E
max
模型,其结果可供新药开发时参考。周惠芬等
[29]
采用
ig
黄芪
-
川芎有效部位配伍组方(黄芪总皂苷、黄芪总黄酮、川芎总生物碱、川芎总有机酸)于大鼠大脑中动脉局灶性栓塞模型,以川芎嗪为
PK
指标,以乳酸脱氢酶为
PD
指标,构建
PK-PD
模型。结果表明,大鼠血浆中乳酸脱氢酶活性效应值与川芎嗪血药浓度不直接相关,效应滞后于血药浓度,以效应室联结的
E
max
模型较优。彭珑
[30]
以清开灵注射液中黄芩苷和栀子苷在酵母致热大鼠体内的血药浓度为
PK
指标,以发热大鼠体温下降值为药效指标,建立了
PK-PD
模型。结果表明,黄芩苷和栀子苷均以效应室联接的有滞后时间二房室
Sigmoid-
E
max
模型拟合较优。李俊峰
[31]
对仙芎骨康的
PK-PD
进行关联研究,进一步揭示了仙芎骨康的药效物质基础和治疗骨关节炎作用机制。
PPK
模型在中药研究中的应用
中药
PPK
参数对中药制剂临床用药有重要的指导作用,可用于评估药物在人群中的
PK
行为,及个体间的变异及其影响因素。这种变异可由内在因素和外在因素导致,当其具有临床意义时,需要根据患者个体情况调整给药方案。对此,姜俊杰等
[32]
对中药人体
PPK
研究问题进行探讨,认为多成分药动学曲线的拟合、有效成分的检测是中药
PPK
研究的关键问题。
在中药
PPK
专家共识
[13]
指出:中药
PPK
研究以治疗窗窄的有毒中药、或目标人群极不均一的中药、或不良反应较多的中药为研究对象,选择中药中有确切治疗作用的已知成分、有毒成分、有毒代谢酶为研究指标,采用完整的
PPK
采样设计方法制定采样时间点和样本量。利用
气相色谱
法、高效
液相色谱
法、色谱
-
质谱联用法等方法对目标成分进行定量分析。最终采用总量统计矩分析方法拟合各成分
PPK
参数,获得能体现中药整体趋势的
PPK
模型。中药多组分总量统计矩分析法整合各单个成分的
PK
参数,形成总量统计矩参数及分析体系。
由于中药与化学药不同,其具有多成分、多靶点的特点,各有效成分的
PK
特征彼此存在巨大差异,如果用单成分
PK
方法研究中药显然难以适用,该共识规定了中药
PPK
的研究设计和实施流程,用于指导临床开展上市后中药
PPK
研究,有助于进一步揭示不同群体的体内中药药物代谢过程,为临床中药剂量方案的制订与调整提供依据,从而进一步优化个体给药方案,保证临床用药安全合理。近年来,研究者在中医药领域应用
PPK
模型进行了相关探索(表
2
),为中医药的辨证治疗提供有力的科学依据,揭示其科学内涵。
PPK-PD
在中药研究中的应用
目前围绕中药开展的
PPK-PD
模型研究报道较少,主要是围绕中药和化学药联用开展。在临床研究中,考察了草药与华法林的相互作用。使用
PPK-PD
建模方法分析了接受华法林
25 mg
和圣约翰草、
人参、银杏叶和生姜受试者的
S
-
华法林浓度和反应(凝血酶原复合物活性)数据。结果表明,联合用药后圣约翰草和人参增加了
S
-
华法林的清除率,其他
PK
参数和
PD
参数不受影响。而银杏叶和生姜对健康受试者服用华法林的
PD
没有影响
[40]
。
Lv
等
[41]
研究了复方丹参滴丸对华法林
PK
和
PD
的影响。比较
2
组患者华法林用量、血药浓度、凝血
4
项指标凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、国际标准化比值。建立
PPK
和
PPK-PD
模型,以评估患者人口统计学、遗传多态性和复方丹参滴丸作为协变量。并采用西雅图心绞痛问卷评价临床疗效,分析联合用药的出血风险。结果表明,在大多数患者中,复方丹参滴丸对华法林的
PK
和
PD
特征影响有限,复方丹参滴丸和华法林联合治疗冠心病合并心房颤动患者是一种有希望的替代方案。
PBPK
模型在中药研究中的应用
目前
PBPK
模型被广泛用于小分子化学药的研究中,包括药物的研发、临床试验和上市后监管阶段。近年来有研究者逐渐将该技术用于中药的研发中,弥补了传统研究方法的不足,在推测靶器官的药物浓度,种属间外推,特别是中药
-
化学药的药物相互作用评估
[42]
等多个方面具有独特优势,对于加快中药研发进程,降低研发成本具有一定意义,也为中药临床前及临床研发和使用提供新的思路。此外,苏布达等
[43]
提出了基于
PBPK
模型的中药毒害物风险评估策略,具有潜在应用价值,可为中药安全性评价和限量标准制定提供技术参考。
定量药理学指导组方定量设计
中药组方是在中医理论的指导下,通过一定的原则将治疗某种疾病的不同性能及功效的药味进行有机组合
[9]
。中药新药研发一般会涉及药材组方的筛选、剂量和配比的优化,基于众多成分的中药复方设计,传统方法实验过程复杂,运用中药定量药理学方法可以大大提高实验效率
[14]
。贺琪珺等
[51]
建立中药复方配伍作用的整体定量药理学表征体系,诠释君、臣、佐、使配伍的科学内涵。此外,寇俊萍等
[52]
研究组成药物相同但配比不同的
3
方:小承气汤、厚朴大黄汤及厚朴三物汤的药理作用差异,为其临床不同应用提供依据。
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私聊
xiahuanihao
第1楼
2024/09/12
研究中药材前进!
0
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