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预知子化学成分、抗消化系统肿瘤药理作用及其药对临床应用研究进展

城头变幻大王骑

2024/09/13

中药/天然药检测

预知子Akebiae Fructus是武当地区特色中药，又名八月炸、八月札、野香蕉等，为木通科植物木通Akebia quinata （Thunb.） Decne.、三叶木通Akebia trifoliata （Thunb.） Koidz. 或白木通Akebia trifoliata （Thunb.） Koidz. var. australis （Diels） Rehd. 的干燥近成熟果实［1］。预知子具有疏肝理气、活血止痛、散结、利尿等功效，主要用于脘胁胀痛、痛经经闭、痰核痞块、小便不利［2］。现代药理学研究表明其具有抗抑郁、抗血栓、抗氧化、抗肿瘤等［3-6］多种药理活性，临床上常用于癌症尤其是消化系统肿瘤的相关治疗［7-8］。

消化系统肿瘤包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等，其发病率占全球所有癌症发病率的25%以上，占癌症相关死亡率的35%［9］，消化系统肿瘤均有各自高度相关的危险因素和独特的疾病进展过程，在疾病早期没有明显症状，不利于早期诊断，导致发现较晚、患者预后差［10-11］。传统治疗方式有放化疗、手术治疗、靶向治疗等，而这些方法亦存在预后不良、影响患者生存质量等问题。中药作抗癌使用已有两千多年历史，现代研究发现具有抗炎、抗癌等活性的中药成分，可以诱导肿瘤细胞死亡、阻滞细胞周期、改善肿瘤微环境、调控肿瘤免疫，还可有效降低化疗带来的不良反应等［12-16］。
预知子在临床中多以复方的形式用于治疗消化系统肿瘤，但复方由于成分复杂、靶点众多研究难度较大，而药对为2味或2味以上组成的固定药物配伍组合，为复方的基础，可以作为复杂复方研究的切入点［17］，因此本文从预知子化学成分、抗消化系统肿瘤药理作用以及常用药对配伍临床应用方面进行综述，为预知子及其活性成分抗肿瘤治疗应用及开发提供参考。
1　预知子化学成分
目前所知的预知子中含有的化学成分包括三萜类、氨基酸类、黄酮类、苷类、迷萜类、有机酸、醇类等。其中三萜类有85种，其他41种。由于三萜类化合物为预知子主要药理活性成分，《中国药典》2020年版中又将其中三萜类成分α-常春藤皂苷作为其质量控制的指标性成分。故将预知子的活性成分分为三萜类化合物以及其他类化合物进行归纳分析。
1.1　三萜类成分
三萜类化合物是一类基本母核由30个碳原子所组成的萜类化合物，以游离形式或以与糖结合成苷或酯的形式存在于植物体内，其主要由皂苷元以及皂苷组成，预知子中常见皂苷元主要有：常春藤皂苷元、齐墩果酸皂苷元、阿江榄仁酸皂苷元、丝石竹皂苷元、去甲阿江榄仁酸皂苷元以及去甲齐墩果酸皂苷元等［18-19］。预知子中三萜类化合物多以这些皂苷元为母核，再以其他糖类如：阿拉伯糖、鼠李糖、木糖和葡萄糖等连接组成［18］。其中常春藤皂苷（元）、齐墩果酸皂苷（元）等可促进肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤细胞侵袭和迁移［20-23］。具体三萜类成分见表1。
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1.2　其他类成分
预知子中非三萜类化合物已知有41种，包括氨基酸类［24］、黄酮类、苷类（红景天苷、紫丁香苷、木通苯乙醇苷B）、迷萜类、有机酸（绿原酸、咖啡酸、原儿茶酸、对羟基苯甲酸、阿魏酸、3-咖啡酰基奎宁酸、4-咖啡酰基奎宁酸、5-咖啡酰基奎宁酸）、醇类（酪醇）等［25-27］。其中绿原酸、木通苯乙醇苷B有抗肿瘤作用的研究报道［28-30］。预知子中具体其他类成分见表2。
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2　抗消化系统肿瘤药理作用与机制
预知子具有抗菌、抗炎、抗抑郁、抗氧化、抗血栓、护肝、抗肿瘤等药理作用。目前研究主要集中在抗肿瘤方面，预知子临床中多用于消化系统肿瘤的治疗。本文主要对预知子在消化系统肿瘤治疗方面的药理作用与机制进行综述，预知子及其复方、活性成分抗消化系统肿瘤相关研究概况见表3。相关的抗消化系统肿瘤作用机制见图1。
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2.1　抗肝癌及相关机制
预知子在临床治疗原发性肝癌的用药频次达到87.9%［8］。预知子复方常用于气滞型肝癌，发挥其疏肝理气之功效［31］。现代药理学研究发现的预知子抗肝癌相关的机制具体包含以下几个方面。
2.1.1　诱导肝癌细胞死亡，其中以凋亡为主预知子提取物与雷公藤素联用存在诱导凋亡的协同作用［32］。此外，预知子醇提物与姜黄素联用可以通过死亡受体途径上的B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、多聚ADP核糖聚合酶1（Parp1）、C/EBP同源蛋白（Chop）、核转录因子-κB（NF-κB）抑制蛋白α（IκBα）等诸多标志性分子协同诱导SMMC7721肝癌细胞线粒体和内质网应激凋亡［33］。预知子的活性成分α-常春藤皂苷亦可抑制肝癌细胞增殖，可通过激活p53/Noxa通路，降低线粒体膜电位，以及作为海马-核Yes相关蛋白（YAP）相关蛋白信号通路激动剂，抑制YAP活性，诱导肝癌细胞凋亡［34-35］。除诱导凋亡外，α-常春藤皂苷还可以通过下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、胱氨酸-谷氨酸-逆转运蛋白（xCT）基因的表达，上调二价金属离子转运蛋白1（DMT1）的表达，下调活性氧（ROS）水平，诱导肝癌细胞Bel-7402发生铁死亡［36］。
2.1.2　阻滞细胞周期预知子提取物可上调或下调核糖体蛋白mRNA或蛋白表达，抑制mdm2癌基因（Mdm2）并激活p53，诱导HepG2肝癌细胞进入S期停滞［37］。预知子与雷公藤素联用，可下调IκBα和p-IκBα蛋白表达，表明NF-κB通路IκBα分子可能是二者联合发挥抑制肝癌荷瘤裸鼠肿瘤生长的重要靶点［38］。
2.1.3　抑制肝癌细胞迁移及侵袭预知子活性成分α-常春藤皂苷可以抑制由血小板活化因子（PAF）刺激的信号传导和转录激活因子3（STAT3）激活，从而下调基质金属蛋白酶2（MMP-2）表达水平，抑制肝癌细胞的迁移和侵袭以及体内肺转移［39］。而联用预知子可使整合素抑制剂西仑吉肽减量增效，预知子种子提取物与西仑吉肽联用后可以使小亚基钙蛋白酶1（CAPNS1）、硒蛋白P（SEPP1）、E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达上升，整合素α2（ITGA2）蛋白的表达下降，从而抑制HepG2肝癌细胞的黏附作用［40］。
2.2　抗肠癌及相关机制
预知子可以通过阻滞结肠癌细胞在G2/M期及激活p38-MAPK介导的线粒体凋亡通路增敏奥沙利铂诱导结肠癌细胞HCT116凋亡的作用，并同时减少奥沙利铂的不良反应［41］。α-常春藤皂苷通过抑制NF-κB和细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路，诱导G2/M细胞周期停滞，并刺激线粒体，诱导结肠癌细胞发生半胱天冬酶依赖性细胞凋亡以及通过升高ROS水平，激活线粒体通路诱导食管癌细胞ESCC发生凋亡［42-43］。除诱导结肠癌细胞凋亡外，α-常春藤皂苷还可通过ROS依赖的AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路激活诱导细胞自噬［44］。同时α-常春藤皂苷与卡铂联用可增强卡铂的化学预防活性，改善c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号传导从而增加结肠癌细胞的凋亡［45］。在结肠癌细胞SW620中，α-常春藤皂苷可以抑制由白细胞介素6（IL-6）刺激的上皮间质转化（EMT），其抑制了Janus激酶2（JAK2）和STAT3的磷酸化，并停止了磷酸化的STAT3的核转位，抑制了EMT的发生，从而抑制结肠癌细胞的迁移与侵袭［46］。常春藤皂苷元可以抑制转化生长因子β1（TGF-β1），下调EMT相关蛋白与基质金属蛋白酶（MMPs）蛋白表达水平，从而抑制大肠癌细胞SW480的迁移与侵袭［22］。
2.3　抗胃癌及相关机制
α-常春藤皂苷可与顺铂联用通过促进ROS的积累和降低线粒体膜电位（MMP）水平来增强顺铂的诱导胃癌细胞凋亡作用［47］。研究发现［23］常春藤皂苷元通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（AKT）通路，从而抑制TGF-β1，阻止EMT，抑制胃癌细胞HGC-27的迁移和侵袭。
2.4　抗食管癌及相关机制
α-常春藤皂苷体内外可抑制食管癌细胞Eca-109增殖，其机制为升高ROS和细胞凋亡诱导因子（AIF）以及细胞色素C（Cyt C），降低细胞膜电位，从而诱导食管癌细胞Eca-109凋亡［43， 48］。
2.5　抗胰腺癌及相关机制
预知子在胰腺癌中研究较少。体外实验表明，预知子活性成分α-常春藤皂苷低剂量可导致胰腺癌细胞MIA PaCa-2凋亡，高剂量则引起坏死，IC50为25.5～35.2 μmol·L-1 ［49］。
3　预知子药对在抗消化系统肿瘤中的临床应用
中医治疗中复方为其用药的主要形式，药对是指在中医理论指导下，由2味或2味以上配伍使用，一般具有协同增效或者减毒作用，是复方的重要组成部分。药对不同于单药与复方，其作为连接单药与复方的桥梁，是研究复方制剂的基础，可以为复杂复方的研究提供一个切入点［61］。因此，研究预知子药对，对于研究预知子在抗消化道肿瘤的复方配伍中具有重要意义。预知子具有疏肝理气、活血止痛、散结、利尿等功效。本文主要总结预知子药对在抗消化系统肿瘤临床应用进展，为预知子临床配伍使用提供参考。
3.1　预知子抗肝癌药对
3.1.1　预知子-柴胡、预知子-白芍、预知子-女贞子药对来源于刘伟胜教授临床治疗原发性肝癌常用药物统计分析［8］，其在原发性肝癌的治疗过程中，使用频次最高的药物为柴胡、预知子、白芍、女贞子，4味药之间互相配伍使用。疏肝解郁，治疗肝癌“肝气郁结、脾虚湿热、毒瘀互结、肝肾阴虚”的病机。肝体阴而用阳，肝主疏泄即是“用阳”的体现，“体阴”是指肝藏血的功能。癌毒的侵袭肆虐致使肝体受损、耗竭，肝失藏血，血不养肝，机体一方面出现血虚、血瘀，另一方面肝主疏泄功能异常而肝气郁结。故治疗肝气郁结者还应着重顾护肝体、肝阴，使用预知子、柴胡疏理肝气、调畅情志，女贞子、白芍养肝补血，相互配伍体现其辨治肝癌注重疏肝柔肝、养肝补血及气血同治的思路。
3.1.2　预知子-郁金药对来源于舒琦瑾教授临床治疗肝癌用药经验［62］，郁金辛开苦降，性清扬，能散郁滞，顺逆气，入气分以行气解郁，入血分以凉血破瘀，为血中之气药，主治肝胆疾患所引起的胸肋胁痛。舒教授认为，凡忧思郁怒者久不解者，气上逆则六输不通，多成肝积。预知子专入肝经气分，郁金偏入肝经血分。与预知子相须为用，一气一血，理气血、调升降、行气解郁、活血祛瘀、通络止痛，具有显著的抗肿瘤效果。故常将此药对用于治疗肝郁气滞明显而胸胃膈痛、两胁胸满、愁容满面者，临证用量为郁金12～15 g、预知子15～20 g。
3.1.3　预知子-凌霄花药对来自余桂清先生临床治疗肝癌用药经验［63］。凌霄花味辛、性微寒，入肝、心包经。能活血破瘀、凉血祛风。与预知子合用，具有疏肝和胃、活血止痛之效。临床上用于肝癌及肝转移癌证见肝区疼痛、食欲不振等者。
3.2　预知子抗胃癌药对
3.2.1　预知子-莪术、预知子-菝葜药对来源于朱世楷教授治疗萎缩性胃炎用药规律总结［64-65］，莪术，味苦、辛，温，入肝经、脾经，行气破血、消积止痛。菝葜，《品汇精要》：“散肿毒”，具有增进食欲、减少呕吐、疏通狭窄食管、增强体力等作用。适用于食管癌、胃癌、直肠癌等疾病。莪术、预知子行气活血，软坚散结，去除瘀血，推动新血，促进黏膜修复，改善萎缩之症，可预防胃癌的发生。预知子、菝葜两药则皆可治疗或预防消化道癌症。
3.2.2　预知子-绿萼梅药对统计于杨晋翔教授治疗脾胃疾病的临床治疗处方［66］，绿萼梅味微酸、涩，性平，归肝、胃、肺经，能疏肝和胃、理气化痰。二者的共同特点是性平不燥，善于疏肝以和胃，正合肝胃不和之胃脘痛的病机，又因胃“喜润恶燥”的生理特点。故杨晋翔教授常将绿萼梅与预知子相须为用治疗脾胃疾病，尤其是治疗肝气犯胃之胃脘胀痛，嗳气不舒等症。
3.3　预知子抗肠癌药对
预知子-徐长卿药对来源于许尤琪教授治疗大肠癌临床经验［67］，大肠癌患者多以“气滞”为苦，易出现腑气不通的表现，气以通为补，许尤琪教授常用预知子-徐长卿行气通络。徐长卿辛，温，可祛风止痛、除湿，另外徐长卿还有补益之效，合用预知子既加强行气通络、通腑除浊之效，又有补益之功，推动气血津液的运行，临床上常用于大肠癌兼有情志不舒、大便秘结、腹胀腹痛、饮食不入等腑气不通表现的患者。
4　结语与展望
预知子在体内发挥药理活性的物质主要为三萜类化合物，其中的代表性单体物质为常春藤皂苷元以及α-常春藤皂苷，两者均有明确证据表明其具有抗消化系统肿瘤的作用。消化系统系统肿瘤包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等。肝脏作为预知子指标性成分α-常春藤皂苷在体内分布的主要器官［68］，为预知子在临床主要用于治疗肝癌提供了理论依据，其在临床治疗原发性肝癌的用药频次达到87.9%［8］。预知子及其活性成分对胃癌、结肠癌、食管癌、胰腺癌也有作用。但对直肠癌、胆管癌等未见报道，值得今后深入研究。
此外，预知子在活性物质基础、药理作用与机制等方面尚待深入研究。首先关于预知子的化学成分，研究发现其主要成分为三萜皂苷类化合物，对于其指标性成分α-常春藤皂苷多为体内外基础研究，如诱导肿瘤细胞凋亡、自噬、铁死亡、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，还可逆转耐药以及化疗增敏，如增强顺铂对胃癌细胞的抑制作用［35， 39， 44， 47］。但是关于预知子临床应用中发挥作用的药理活性成分目前仍未完全阐明，其他非三萜皂苷类的化学物质如绿原酸、木通苯乙醇苷B等已证实有抗癌活性的物质在预知子中是否也是其发挥药理作用的有效物质目前还知之甚少。
其次，在临床使用中预知子通常是与其他药物配伍通过复方的形式用药，而在目前的药理作用研究中主要集中在预知子单药的研究、以及通过回顾性分析，发现复方的功效、配伍、药对作用等中医基础，缺乏有关复方配伍、药对的药理学研究，包括更多的循证医学证据，以及可能存在的毒理学效应，因此，预知子药理及毒理实验研究有待深入开展。
预知子由于其在临床上主要用药形式为复方，而复方活性成分复杂，研究难度大，而药对作为复方的基础与精华，研究相对集中于2～3味药，容易作为复方研究的切入点，为复杂的复方研究提供一定思路。所以本文归纳抗消化系统肿瘤中常见的预知子药对组合，便于进一步探究预知子复方的抗消化系统药理作用与机制。随着单细胞测序、组学技术、3D细胞培养、新体内模型等现代科学技术的不断前进，结合大数据、人工智能、深度学习等在中药及其复方（药对）中的应用，预知子的临床合理使用及相关药理作用将会有更多研究及发现。

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