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何首乌主要活性成分靶向AMPK改善造血干细胞衰老

城头变幻大王骑

2024/09/18

中药/天然药检测

造血干细胞（HSC）是维持血液和免疫系统健康的重要基础。在机体衰老过程中，HSC功能随之退化，表现出重建造血能力下降以及谱系分化异常，是衰老的十二大特征之一。寻找能有效改善HSC衰老的药物，对于延缓衰老助力健康老龄化具有极其重要的意义。何首乌是传统补益精血、延缓衰老的著名中药，王伽伯团队前期研究表明其所含主要成分反式二苯乙烯苷（TSG）安全性良好，不会引起肝损伤，且根据文献可知TSG可通过清除自由基、调节脂质代谢紊乱及保护神经等方式发挥良好的抗衰老作用，但其在改善HSC衰老及增强衰老机体造血免疫功能方面的活性及机制尚未有报道。

著名抗衰老中药何首乌的主要成分反式二苯乙烯苷（TSG）具有最显著的改善造血干/祖细胞衰老的作用。机制上，TSG通过直接结合并激活能量感受器AMPK增强衰老造血干/祖细胞再生功能，并通过AMPK介导的Tet2表观遗传调控促进HSC向淋系细胞分化，部分改善HSC的髓系分化偏移。这项研究开辟了一条通过激活AMPK来减缓 HSC 衰老的途径，并肯定TSG是一种非常有前途的候选者，可以作为天然AMPK激活剂，用于开发抗衰老药物。

Highlights
1）首先测试了9种选定的药物对全身辐射（TBI）小鼠造血系统过早衰老的影响；
2）何首乌主要活性成分TSG被成功鉴定为衰老HSC的有效再生剂；
3）TSG治疗增加2种衰老小鼠中共同淋巴祖细胞CLP及其B淋巴细胞的数量；
4）TSG 治疗增强衰老小鼠的HSC/CLP增殖潜力，且无明显副作用；
5）TSG可通过AMPK-Tet2轴恢复再生能力的丧失和淋巴细胞生成的下降。
研究结果
1、筛选能够使衰老的HSC恢复活力的化合物
作者首先基于文献及临床试验调研，确定9种源自抗衰老中药的天然产物，这9种天然产物是经过精心挑选的来自9个不同中药配方的化合物，已知对人类造血具有高度有益的作用。随后利用辐射诱导（TBI）的早衰小鼠模型筛选，结果发现何首乌TSG不仅展现出最显著的改善HSC衰老作用，并诱导骨髓淋系祖细胞（CLP）以及下游的各发育阶段B细胞和不同类型T细胞数目显著增加，恢复到接近正常对照组的水平。

2、TSG 恢复自然衰老的 HSC活力且无任何明显副作用
进一步作者评估TSG是否也可以使自然衰老小鼠中老化的HSC恢复活力。结果证实TSG能够显著提高骨髓中CLP和B细胞、胸腺T细胞各发育阶段绝对数目及外周血中淋系细胞比例，将老龄小鼠恢复到接近年轻小鼠的水平，TSG 治疗并没有以任何显著的方式改变体重、外周血细胞、血液化学和肝脏的组织学特征。

3、TSG可以增强衰老HSC的再生潜力
老化的HSC 会显著降低再生潜力，作者随后检查了TSG是否可以增强衰老小鼠中HSC的增殖能力，通过HSC和CLP移植实验结果的两组实验数据表明，显示用TSG治疗衰老小鼠可显著增强造血干/祖细胞造血的增殖能力。

4、TSG诱导显著的转录变化并促进静止特征
作者接着研究了TSG治疗对衰老HSC影响的潜在机制，发现TSG 治疗对CLP增殖和凋亡以及ROS无显著影响，进一步对年轻小鼠、衰老小鼠和TSG治疗的小鼠的HSC进行转录组分析，发现与未治疗的衰老小鼠相比，经TSG治疗的衰老小鼠的HSC转录组表现出与“年轻”HSC类似的转录组特征，转录组分析的结果还表明，TSG处理导致氧化磷酸化（OXPHOS）基因的表达显著减少，但静止相关基因的表达水平增加，这些结果表明TSG 治疗可以通过将衰老的转录组逆转到与年轻 HSC 相似的状态来促进衰老 HSC 的年轻化。此外，TSG可以抑制衰老 HSC的代谢，促进AMPK通路的激活以及向静止状态的转变。

5、TSG使衰老 HSC恢复活力的作用依赖于AMPK通路
为了进一步验证TSG中AMPK对HSC衰老的再生作用，作者利用特异性AMPK抑制剂（Com C）和AMPK 激活剂（AICAR）来抑制或激活AMPK，探讨TSG对小鼠HSC衰老的影响，发现Com C显著阻断了 TSG 对骨髓中CLP和下游B细胞数量以及衰老小鼠外周血中 B 细胞比例的保护作用，AICAR治疗可以增加骨髓中CLP的数量和/或B细胞和前B细胞的总数，并通过增加 B细胞百分比来纠正外周血的不平衡。这些结果表明TSG主要通过激活AMPK来有效增强HSC功能和淋巴分化。

6、TSG可以在体外与 AMPK 发生直接互作
为了进一步研究TSG通过激活AMPK导致HSC衰老的分子机制，作者采用分子对接发现TSG 可以与 AMPKα1β1γ1 和 AMPKα2β1γ1 蛋白的激酶结构域结合，通过SPR实验发现TSG能够以比AMPKα2β1γ1更高的亲和力与AMPKα1β1γ1结合。ADPGlo? 激酶测定发现TSG可激活AMPKα1β1γ1和AMPKα2β1γ1活性。结果表明TSG可以通过与AMPK直接互作来促进AMPK激活。

7、TSG可以通过AMPK-Tet2轴逆转衰老 HSC的甲基化谱
表观遗传改变与HSC的表型和功能变化密切相关，Tet2被认为是重要的表观遗传调节因子，在HSC的稳态和分化中发挥着重要作用，而AMPK激活对于维持Tet2稳定性至关重要。因此，作者分析了TSG对AMPK激活和Tet2表达的影响，亚硫酸氢盐测序评估全基因组 DNA 甲基化状态发现衰老小鼠的 LT 整体 DNA 甲基化水平显著增加，TSG治疗衰老小鼠的DNA甲基化水平显著下降，降至与年轻小鼠非常相似的水平。此外，这种效果随着Com C的共同处理而减弱。TSG治疗并没有导致Tet2突变小鼠中CLP和B细胞绝对数量的显著增加，TSG治疗导致8周龄小鼠骨髓LSK的淋巴细胞生成潜力显著增加，并且这种效应被Tet2抑制剂Bobcat339减弱。这些结果表明Tet2作为AMPK激活的下游效应子，促进HSC的淋巴细胞生成潜力，而TSG可以通过影响该AMPK-Tet2轴来促进淋巴细胞生成。

该研究筛选了一组源自几种著名中药配方的假定天然抗衰老化合物，并鉴定出TSG作为老化HSC的强效再生剂。TSG是中药何首乌中多酚的天然衍生物，具有多种功效，包括抗氧化、抗炎、抗高脂血症和神经保护以及抗衰老。作者发现TSG治疗不仅大大提高了CLP及其下游B淋巴细胞的绝对数量，而且还通过衰老供体嵌合的快速扩张增强了HSC/CLP的再增殖能力。此外，TSG可以恢复衰老HSC的静止状态，促进表观遗传重编程，通过激活AMPK及其底物Tet2，改变 DNA 甲基化谱，从而控制HSC的命运决定。这项研究开辟了一条通过激活AMPK来减缓 HSC 衰老的途径，并确定TSG是一种非常有前途的候选者，可以作为天然AMPK激活剂用于开发抗衰老药物。

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