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【金秋计划】基于Wnt/β-catenin通路探究对叶百部碱抗卵巢癌的作用机制

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2024/09/08

中药/天然药检测

卵巢癌是世界上七大常见的恶性肿瘤之一，其致死率在妇女恶性肿瘤中位居第2，仅次于宫颈癌^[1]。因卵巢癌早期无明显症状，故确诊时多为晚期，造成卵巢癌高死亡率，目前，对于晚期卵巢癌的治疗主要是通过初次或多次肿瘤细胞减灭手术以及结合铂类药物，其中以顺铂及其类似物作为一线药物^[2]。而顺铂耐药患者预后性较差，易复发，并对其他化疗药不敏感，是导致卵巢癌高死亡率的重要原因^[3]。近年来卵巢癌的治疗取得了很大的进步，但其预后并没有显著的提高，此外，耐药、复发、转移等因素仍然是制约卵巢癌治疗的重要因素^[4]。在中医理论中，卵巢癌属于“癥瘕”的范畴，医典中指出“癥瘕”多有月经不调、腹胀、腹满、腹痛或腹部有结块等证候^[5]。从“癥瘕”这一范畴来看，中医普遍认为卵巢癌的发生源于肾阳虚衰、阴阳失衡^[6-9^]。百部为百部科植物直立百部Stemona sessilifolia (Miq.) Miq.、蔓生百部S. japonica(Blume) Miq.或对叶百部S. tuberosa Lour.的干燥块根，有温肺下气止咳、杀虫灭虱等功效，常用于治疗新久咳嗽、肺痨咳嗽、顿咳、头虱、体虱、蛲虫病、阴痒等^[10]。百部常应用于各类疾病的治疗，在妇科带下病的治疗中亦具明显疗效。百部乙醇提取物、水提取物或百部与其他中药制成的混合制剂对阴道炎有显著的治疗效果，包括滴虫性、白色念珠菌感染引起的霉菌性阴道炎、非特异性性阴道炎及肝经湿热型阴道炎所致的带下量增多、阴痒等^[11--13]。中医学认为，带下病、阴痒的发病机制主要是肝、脾、肾功能失调，肾阳不足^[14--15]。此外，现代医学常将生殖系统炎症及严重卵巢炎、希恩综合征等疾病与带下病相关联，将它们列入了带下异常的诊断范畴中，并认为妇科肿瘤的出现常伴随着阴道分泌物异常病理状况的发生，而中医认为癥瘕多由脾气虚弱、气血瘀阻引起，在临床上也会出现白带增多的症状，也可以参考脾虚湿盛的带下病来进行治疗^[16--18]。对叶百部碱是百部的主要活性成分之一，现代药理学研究表明，百部生物碱有止咳^[19]、平喘、抗菌^[20--22]、杀虫^[23]、抗氧化^[24]、抗肿瘤^[25--26]等作用。目前，百部在妇科的应用较为广泛，但其主要活性成分对叶百部碱对人卵巢癌SKOV3细胞的作用及相关机制尚未见相关研究报道。Wnt信号途径是一条重要的生物信号途径，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭等多种重要的生理功能^[27]。已有研究表明，Wnt信号通路中多个蛋白成员均与卵巢癌的发生、发展密切相关^[28]。Ricken等^[29]研究Wnt信号通路的组成部分在未成熟大鼠卵巢及5种人卵巢癌细胞系中Wnt转录物（Wnt-2b、Wnt-5a、Wnt-11）的表达，发现Wnt的异常表达可能与卵巢癌的发生及发展有关。戴颖青等^[30]研究发现，β-连环蛋白（β-catenin）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）在浆液性卵巢癌中高表达，且与患者的预后密切相关，提示β-catenin、Cyclin D1在浆液性卵巢癌中起着重要的调控作用，二者的高表达预示着患者的不良预后。Doo等^[31]通过研究卵巢癌肿瘤小鼠，发现抑制Wnt/β-catenin通路在卵巢癌的治疗中具有较强的免疫调节作用。此外，沈影等^[32]发现卵巢癌的病因病机符合阳虚阴盛的肿瘤形成机制，卵巢肿瘤的发生是“阴成形”与“阳化气”交互作用的病理过程，而Wnt/β-catenin通路中存在着“阳闭阴开”的作用机制。卵巢癌患者体内的肾阳虚衰、阴阳平衡和Wnt/β-catenin信号通路的激活与否有着内在的联系。因此，结合卵巢癌的病因病机，基于Wnt/β-catenin信号通路探讨卵巢癌，符合当代中医学发展中西医结合道路的原则，同时也对提高卵巢癌患者预后具有十分重要的意义。本研究将基于Wnt/β-catenin信号通路初步探讨对叶百部碱抗SKOV3细胞的作用机制，为对叶百部碱在卵巢癌治疗中的应用价值提供一定的依据。

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