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【金秋计划】肉桂醛靶向GRK2激活AMPK-PGC-1α 通路改善心力衰竭
城头变幻大王骑
2024/09/10
私聊
中药/天然药检测
肉桂醛
(
CIN
)是一种苯丙醛天然产物,主要从肉桂树皮中提取,已被证明对心血管疾病有益。然而,
CIN
是否通过抑制
GRK2/AMPK/PGC-1α
通路改善心肌能量代谢以治疗
HF
仍不清楚。
AMPK/PGC-1α
通路被认为是心肌脂肪酸代谢的关键途径。最近的研究表明通过抑制
G
蛋白偶联受体激酶
2
(
GRK2
)可激活
AMPK/PGC-1α
通路,改善心肌脂肪酸代谢,已被确定为治疗心力衰竭(
HF
)的一种潜在方法。
在体内和体外探索了
CIN
对脂肪酸代谢和
HF
的影响,并评估了
CIN
对
GRK2/AMPK/PGC-1α
通路的调控作用,检测了
GRK2
与
CIN
之间的直接结合能力,发现
CIN
直接靶向
GRK2
并促进
Mdm2
介导的
GRK2
泛素化降解,最终激活
AMPK/PGC-1α
通路以促进异丙肾上腺素(
ISO
)诱导的
HF
中的心肌脂肪酸代谢。
1
、
CIN
改善
HF
大鼠心脏功能障碍
作者首先建立了
ISO
诱导的
HF
大鼠来评估
CIN
是否改变了心脏功能,发现
ISO
显著上调血清
HF
代表性生物标志物
NTproBNP
、
CK-MB
、
cTn-I
和
AST
水平,而
CIN
抑制了它们的异常上调。此外,
CIN
治疗恢复了受损的收缩性心脏功能。
2
、
CIN
减轻
HF
大鼠的心脏纤维化和肥大
作者接着检测了
CIN
对
HF
大鼠心肌纤维化
和肥大的影响,发现
CIN
有效抑制了心肌中
FN
和
α-SMA
等细胞外基质(
ECM
)的水平,下调了肥大性生物标志物
ANF
和
β-MHC
的蛋白表达,减弱了胶原的积累,逆转了心脏体积增大和心室腔缩小,表明
CIN
减少
HF
大鼠心脏纤维化和心肌肥大。
3
、
CIN
促进
HF
大鼠心肌脂肪酸代谢
作者通过网络药理学分析预测
CIN
治疗
HF
的作用机制。将
168
个与
CIN
相关的靶点和
12674
个与
HF
相关的靶点交集共产生
162
个基因,
KEGG
表明
CIN
治疗
HF
与调节脂肪酸代谢有关,进一步验证发现与脂肪酸的吸收和
β-
氧化相关的
ACADM
、
CPT-1B
和
CD36
的蛋白质表达因
CIN
治疗而上调,表明
CIN
通过促进脂肪酸代谢来改善心肌能量缺乏。
4
、
CIN
抑制
HF
大鼠的
GRK2
并激活
AMPK/PGC-1α
通路
作者进一步检测了
CIN
对心肌脂肪酸代谢重要通路
GRK2/AMPK/PGC-1α
通路的影响。
Western blot
和免疫组化
显示
CIN
处理降低了
GRK2
蛋白水平,逆转模型组
AMPKα
中
Thr172
的磷酸化抑制和
Ser485
磷酸化升高,且
CIN
上调
PGC-1α
和
PPARα
蛋白的表达,表明在
HF
大鼠中,
CIN
抑制
GRK2
并激活
AMPK/PGC-1α
通路。
5
、
CIN
调节
AMPK/PGC-1α
通路改善
iso
诱导的
nrcm
心肌损伤
作者通过体外实验发现,
CIN
处理降低了
ISO
诱导的
nrcm
细胞中心肌细胞损伤标志物
β-MHC
的表达,降低
NT-proBNP
等心脏损伤指标,抑制
FN
和
α-SMA
表达来抑制心肌纤维化,减少心肌细胞的表面积。这些结果表明
CIN
对心肌肥厚
的治疗作用。此外,
CIN
激活
AMPK/PGC-1α
通路并改善脂肪酸代谢以减轻
iso
诱导的
NRCMs
功能障碍。
6
、在
iso
诱导的
nrcm
中,
CIN
逆转
GRK2
过表达引起的
AMPK/PGC-1α
通路抑制
作者进一步探讨了
CIN
激活
AMPK/PGC-1α
途径是否通过
GRK2
。结果显示,在
nrcm
中过表达
GRK2
加重了
NRCMs
的功能障碍,抑制
AMPK/PGC-1α
通路,而
CIN
的处理逆转了这一过程,表明
CIN
通过激活
AMPK/PGC-1α
通路促进脂肪酸代谢与
GRK2
有关。
7
、
CIN
在
GRK2
敲低细胞中对
AMPK/PGC-1α
通路的激活作用并没有提高
随后,作者在
nrcm
中敲低
GRK2
。
GRK2
敲低改善
NRCMs
的功能障碍,激活
AMPK/PGC-1α
通路,促进脂肪酸代谢,而加入
CIN
并没有产生更好的结果,表明
CIN
激活
AMPK/PGC-1α
通路,至少部分通过调节
GRK2
促进脂肪酸代谢。
8
、
CIN
直接与
GRK2
结合,促进
mdm2
介导的
GRK2
泛素化
最后,作者进一步探讨
CIN
对
GRK2
的影响。通过分子对接和分子动力学模拟发现
CIN
与
GRK2
的
Val 205
和
Lys 220
残基结合,
CETSA
和
MST
证实了
CIN
与
GRK2
蛋白直接结合。有报道表明
GRK2
蛋白泛素化控制其表达水平,
E3
泛素连接酶与
HF
进展相关,且促进
GRK2
泛素化。作者发现
CIN
直接结合
GRK2
并促进
Mdm2
介导的泛素化,最终激活
AMPK/PGC-1α
途径促进心肌脂肪酸代谢。
总结
体内外实验中,
CIN
能显著改善
HF
,逆转心肌损伤标志物的异常变化,抑制心肌肥大,减轻心肌纤维化。此外,
CIN
通过激活
AMPK/PGC-1α
信号通路,促进心肌脂肪酸代谢,改善心肌能量代谢紊乱,并且能够逆转
ISO
诱导的
NRCMs
中
GRK2
过表达对心肌脂肪酸代谢和
AMPK/PGC-1α
信号通路的抑制。而当
GRK2
被破坏时,
CIN
对
ISO
诱导的
NRCMs
中心脏脂肪酸代谢和
AMPK/PGC-1α
信号通路的刺激作用并不优于
GRK2
。值得注意的是,
CETSA
和
MST
证实
CIN
直接与
GRK2
结合,
CIN
与
GRK2
的结合促进了
mdm2
介导的
GRK2
的泛素化降解。
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