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MSI1 调节小细胞肺癌增殖凋亡简介
小小矮马
2022/11/23
小矮马
私聊
生物制药
MSI1 调节小细胞肺癌增殖凋亡
简介
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,也是全球癌症死亡的主要原因
。小细胞肺癌
(
small cell lung cancer, SCLC
)
发生率占肺癌的
10%-15%
,
5
年生存率仅为
7%
。
SCLC
具
有生长迅速、容易耐药、早期转移等特点,恶性程度在所有肺癌类型中最高,总体预后
差,未经治疗的
SCLC
患者生存期仅
2-4
个
月
。大多数
SCLC
患者在诊断时已处于广泛期,其预后极差,因此
对于
SCLC
转移侵袭相关的分子机制的研究,有助于识别
SCLC
新的生物标记物和治疗靶点。
SCLC
是一种高度恶性的肺神经内分泌肿瘤。有学者通过对
SCLC
表观遗传学和
基因表达的研究发现,
ASCL1
和
NEUROD1
揭示了
SCLC
的异质性
[5]
,而最新研究基
于
SCLC
中四个关键转录因子
ASCL1
、
NEUROD1
、
POU2F3
和
YAP1
的差异表达,
将其定义为
SCLC-A
、
SCLC-N
、
SCLC-P
和
SCLC-Y
四种亚型
。尽管在早期发现和
治疗方面取得了进展,但
SCLC
的死亡率仍在上升。因此,了解肿瘤发生发展的分子机制对于更好的诊断和预后是必需的。
Musashi1(MSI1)
是一种保守的
RNA
结合蛋白
,
最初在果蝇中被发现,位于染色体
12q24
上,编码一个
362-
氨基酸多肽;
MSI1
与真核转录起始因子
4G
(
eIF4G
)
竞争
多聚
A
结合蛋白
(
PABP
)
,以
结合其靶
mRNA
的
3
′
-
非翻译区
(
UTR
)
中的特定序列,从而抑制靶基因的翻译
。作为一种
RNA
结合蛋白,
MSI1
已被证明参与许多与癌症有关的信号通路,其表达与肿瘤的发生发展密切相关
[9-11]
。
Akt
信号通路在肿瘤
的发生发展中发挥重要作用,参与调节肿瘤细胞增殖、周期、凋亡以及肿瘤细胞与细胞外基质之间的相互作用
;研究发现
MSI1
通过调节
Akt
信号通路的活性来
调节非
小细胞肺癌的恶性和化疗耐药性
[14]
,
MSI1
也可以通过激活
Wnt
信号通路促进宫颈癌细胞的
EMT
、侵袭和转移
。另有研究发现
MSI1
表达增强会导致肿瘤的扩散和复发,
MSI1
高表达
被认为是生存率低和预后差的指标。
Moreira
等人发现
MSI1
在
SCLC
组织中普遍表达,因此本研究对
MSI1
在
SCLC
中的生物学功能和分子机制研
究进行了初步探索,旨在为
SCLC
诊治提供新思路,为
SCLC
的治疗以及改善患者预后提供有力的临床前研究依据。
上皮间充质转化(
epithelial-mesenchymal transition
,
EMT
)是肿瘤转移侵袭的主要
机制之一,具有促进肿瘤细胞恶性增殖、减少细胞凋亡和衰老、促进免疫抑制等作用
[19]
。
E-
粘连蛋白
(
E-cadherin
)
表达下调或缺失、细胞极性的缺失都是
EMT
的重要标志
[20]
。
N-
钙粘蛋白
(
N-cadherin
)
、波形蛋白
(
Vimentin
)
属于间质细胞表型标记物,在
EMT
过程中,
E-cadherin
的下调会伴随着
N-cadherin
及
Vimentin
表达的上调,从而导致肿
瘤细胞骨架重排,促进肿瘤的转移
[21
,
22]
。大量研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等
多种恶性肿瘤中,具有
EMT
表型的肿瘤细胞可表现出高度的侵袭和转移能力,导致患者的预后极差
。大量研究证明,
SCLC
的
EMT
过程受到多种通路的调控,进而促进
SCLC
发生发展以及化疗的耐药性。
Wnt
信号通路调节生物体发育、体内平衡、愈合再生和维持干细胞等各种生物过程
,
Wnt
通路传导缺失会导致发育缺陷、骨骼疾病,甚至参与调控乳腺癌、结直肠等恶性肿瘤的发生发展
。尽管其主要通路成分已被确定,但
Wnt
信号在肿瘤中的功能十分复杂,目前也只是部分了解。
Wnt
信号激活的转录反应是由细胞核内
β-catenin
结合因子的复杂网络所
介
导的
。大肠腺瘤性息肉病
(
adenomatous polyposis coli
,
APC
)
基因的缺失是大肠癌中
Wnt
信号传导的主要驱动因素,另外
R-spondin/Lgr5/RNF43
模块的突变也被认为是依赖
Wnt
通路的肿瘤生长的驱动因素
[35
,
36]
。另有研究发现,在
自体非小细胞肺癌模型中,
Wnt
配体抑制剂和
aPD1
联合治疗能减弱双重免疫检查点阻断反应
。
W
n
t
/β-
cate
n
i
n
信号通路也是结肠癌的一个公认的驱动因素
,因此对
Wnt
信号通路的研究,可以为肿瘤的诊断治疗提供了新的方法和思路。
附件:
LD1 MSI1 调节小细胞肺癌增殖凋亡简介.docx
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