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【金秋计划】甘草查尔酮D靶向STING改善炎症性疾病
小卡
2024/09/09
私聊
中药/天然药检测
cGAS-STING
通路可感知异常
的细胞质
DNA
,然后启动宿主对入侵病原体和癌症的免疫反应。鉴于
STING
在自身免疫和炎症疾病中的重大作用,抑制
STING
是一种很有前途的炎症性疾病治疗方法。
STING
的激活是一个多步骤过程,包括与
cGAMP
结合、自我寡聚化以及从内质网易位到高尔基体,最终诱导
IRF3
和
NF-
κ
B
介导的干扰素和炎症细胞因子的表达,破坏其中任何一个步骤都可以有效抑制
STING
激活。传统的基于结构的药物筛选方法通常侧重于特定的结合位点。目前发现一些抑制剂,然而,由于药代动力学较差、体内活性,这些抑制剂均未进入临床研究阶段。
2024
年
8
月
22
日,中国科学院上海药物研究所张素林
/
郑明月团队在
Sci China Life Sci
(
IF=8.0
)发表题为“
Targeting STING oligomerization with licochalcone D ameliorates STING-driven inflammatory diseases
”的文章,采用基于蛋白质一级序列且不依赖于结合位点的
TransformerCPI
模型来识别能够与
STING
蛋白结合的化合物。来源于中药甘草的天然产物甘草查尔酮
D
(
Licochalcone D
,
LicoD
)被鉴定为一种有效且选择性的
STING
抑制剂。
LicoD
不与经典的配体结合口袋结合,相反,它共价修饰
STING
的
Cys148
残基,这种修饰可抑制
STING
寡聚化,从而抑制
STING
及下游信号通路的激活。此外,
LicoD
治疗可改善
DSS
诱发的结肠炎和
AOM/DSS
诱发的结肠炎相关结肠癌的进展。
1
、基于序列的
STING
抑制剂
AI
虚拟筛选
作者采用
TransformerCPI
模型(一种基于蛋白质一级序列、不依赖结合位点的端到端深度学习模型)进行虚拟筛选,预测了
STING
与
20
万个化合物(来源于
SPECS
库以及组内化合物库)之间的潜在相互作用,筛选出排名前
1000
的化合物并通过聚类分析,得到
100
个候选化合物。随后通过蛋白质热迁移(
PTS
)实验检测候选化合物与
STING
蛋白的结合能力,发现天然产物
LicoD
可以剂量依赖性地增加人源和鼠源
STING
热稳定性。此外,表面等离子共振(
SPR
)与等温滴定量热法(
ITC
)实验进一步确定了
LicoD
与
STING
蛋白直接结合。这些结果表明天然产物
LicoD
可以直接与
STING
蛋白结合
。
2、LicoD通过直接抑制STING选择性抑制cGAS-STING信号的激活
为了确定LicoD对细胞内cGAS-STING信号的影响,作者首先检查了LicoD对dsDNA 刺激的THP-1衍生巨噬细胞和RAW264.7细胞中的IFNB1、CXCL10、 IL6 mRNA的影响,发现dsDNA 刺激的两种细胞类型中,LicoD 抑制这些基因的表达。此外,LicoD抑制了STING内源性配体cGAMP诱导的STING信号通路的激活,抑制多种STING激动剂诱导的STING通路中关键蛋白磷酸化水平的升高。转录组的差异基因富集分析证实了LicoD对STING介导的信号通路的抑制作用。结果表明LicoD通过直接抑制STING选择性地抑制了细胞内cGAS-STING信号通路的激活。
3、 LicoD通过共价修饰STING的Cys148抑制STING寡聚化
考虑到LicoD对由多种STING激动剂诱导的信号的广谱抑制作用,作者推测LicoD可能与这些激动剂竞争性地结合到配体结合口袋,因此建立了一种使用FAM标记的diABZI(一种已报道的STING激动剂)的荧光偏振测定方法,结果显示LicoD不会破坏STING激动剂与配体结合口袋的结合,表明LicoD没有结合到STING的配体结合口袋。尺寸排阻色谱和Western Blot实验显示LicoD能够显著抑制cGAMP诱导的STING寡聚化。进一步探究结合位点和作用机制发现LicoD可以共价结合到STING的Cys148,并破坏了STING与TBK1的相互作用,抑制cGAMP诱导的IRF3和NF-κB的核转运。此外,LicoD还可以抑制STING功能获得性突变S154变体和M155变体的激活,这表明LicoD在治疗与STING自激活突变相关的疾病方面具有潜力。
4
、
LicoD
减轻
Trex1-/-
小鼠的自身炎症表型
Trex1
缺失小鼠因
STING
信号通路的持续激活而表现出严重的自身炎症性疾病表型,包括体内高水平的促炎细胞因子的释放和广泛的组织损伤。因此,作者采用了
Trex1
缺失小鼠开展体内药效实验以评估
LicoD
的体内抗炎作用。发现在
Trex1
缺失小鼠的骨髓衍生巨噬细胞(
BMDMs
)中,
LicoD
处理显著抑制了
I
型干扰素和促炎细胞因子的上调。在体内药效学实验中,
LicoD
可以显著抑制
Trex1
缺失小鼠多种组织中
I
型干扰素和促炎细胞因子的表达,并改善小鼠心脏、舌头、胃和肌肉的炎症症状。这些结果表明
LicoD
显著减轻了
Trex1
缺失小鼠的自身炎症性疾病表型
。
5
、
LicoD
可减轻小鼠
DSS
诱发的结肠炎
作者接着研究了
LicoD
是否可用于治疗小鼠的结肠炎。结果显示
LicoD
给药可显著缓解
DSS
诱发的体重下降、结肠长度缩短、炎症细胞浸润、上皮细胞损伤、隐窝肿胀和破坏。此外,
LicoD
显著降低了与急性结肠炎相关的组织学评分,降低炎症细胞因子的表达。喂食
DSS
导致
STING
信号激活,体现在结直肠组织中
STING
、
TBK1
和
RF3
蛋白的磷酸化增加,而
LicoD
治疗可有效降低这些蛋白质的磷酸化水平。总之,
LicoD
对小鼠
DSS
诱发的结肠炎具有显著的治疗作用
。
6
、
LicoD
可减轻小鼠
AOM/DSS
诱发的
CAC
患有炎症性肠病(
IBD
)的人罹患结直肠癌的风险较高。考虑到
LicoD
能显著减轻
DSS
诱发的结肠炎小鼠结肠炎症反应,作者研究了
LicoD
是否可用于治疗小鼠结肠炎相关结肠癌(
CAC
)。结果显示
LicoD
治疗显著抑制
AOM/DSS
诱导的肿瘤的发生和生长。此外,
LicoD
治疗导致结肠组织内的炎症指标显著减少,导致
AOM/DSS
诱导的
STING
、
TBK1
、
IRF3
、
NF-κB
和
STAT3
的磷酸化水平显著降低,表明
LicoD
通过抑制
cGAS-STING
信号发挥抗
CAC
作用
。
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